阿尔茨海默病和糖尿病之间有联系的新迹象

病理性蛋白团块是一系列疾病的特征，如阿尔茨海默病、帕金森病和2型糖尿病。德国科学研究中心(Forschungszentrum j lich)、德国塞尔多夫海因里希·海涅大学(Heinrich Heine University dseldorf)和马斯特里赫特大学(Maastricht University)的科学家们现在首次利用冷冻电子显微镜获得了单个分子如何排列成蛋白质链的清晰图像，这些蛋白质链构成了糖尿病的典型沉积物。原纤维的结构与阿尔茨海默氏症的原纤维非常相似。这些发现与研究人员在过去几年里发现的其他共性一致。

大约120年前，美国医生尤金·林赛·奥皮发现了异常蛋白质2型患者胰腺中的沉积物糖尿病这与许多神经退行性疾病在大脑中发现的相似。2型糖尿病是最普遍的疾病之一，以前被称为成人发病糖尿病。这种沉积物被称为胰岛淀粉样蛋白，由称为原纤维的微小蛋白线组成。在糖尿病的情况下，它们由肽激素IAPP组成。在胰腺中，它们会导致负责产生胰岛素的细胞的死亡和功能障碍。这种激素在降低血糖水平方面起着重要作用。

“这些淀粉样纤维经过多年的深入研究。然而，很长一段时间以来，只能利用非常低分辨率的结构，”来自德国塞尔多夫海因里希海涅大学的Gunnar Schröder解释说。2017年，Schröder与合作伙伴和同事一起提出了此类纤维的第一个原子级3d模型之一:在这种情况下，阿尔茨海默氏症纤维包含淀粉样蛋白β肽(Abeta)。

Schröder说:“我们第一次成功地实现了糖尿病典型IAPP纤维的三维重建。”该团队获得的分辨率为4埃，相当于0.4纳米，在原子半径和原子键长范围内。除了其他细节外，原纤维中分子的精确排列也因此首次可见。该模型显示了单个IAPP分子如何堆叠在一起，形成具有s形截面的纤维。这种结构类似于阿尔茨海默氏症典型的β原纤维中的s形褶皱。

“这种相似性很有趣。阿尔茨海默氏症和糖尿病之间存在流行病学相关性:阿尔茨海默氏症患者患糖尿病的风险更大，反之亦然，”沃尔夫冈·霍耶解释说，他也在塞尔多夫海因里希·海涅大学(Heinrich Heine University)和德国科学研究中心(Forschungszentrum j lich)进行研究。还有其他相关性。例如，科学家们已经在阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白沉积物中发现了“外来”IAPP肽的少量杂质，这是糖尿病的典型特征。此外，正如研究人员在小鼠试验中发现的那样，当添加一种类型的原纤维时，另一种类型的沉积物的生长也会增加。

新的高分辨率原纤维模型现在提供了一个平台，以获得更好地了解原纤维的形成在糖尿病的情况下，并开发药物，可以直接解决疾病的原因。“现在可以开发抑制剂，例如，以有针对性的方式抑制原纤维的形成，”Hoyer解释说，他已经在该领域研究结合蛋白多年了。这种蛋白质可以防止单个分子形成淀粉样蛋白，从而延缓甚至阻止糖尿病、阿尔茨海默氏症和帕金森症的爆发。另一种方法是开发不容易形成原纤维的IAPP肽的替代品。IAPP假设的功能之一是体内抑制食欲的激素。因此，这种替代品不仅对2型糖尿病的治疗很有趣，而且对其他疾病，如1型糖尿病和病态肥胖的治疗也很有趣。

背景:低温电子显微镜

低温电子显微镜是在原子水平上测定生物分子结构的一种较新的研究方法。雅克·杜波谢、约阿希姆·弗兰克和理查德·亨德森因开发这种方法而获得2017年诺贝尔化学奖。

低温电子显微镜完成了与x射线晶体学和核磁共振波谱学长期建立的方法类似的任务。利用x射线晶体学，生物分子，如蛋白质、DNA、细菌和病毒首先必须转化为晶体形式。相比之下，低温电子显微镜和核磁共振光谱学，可以在自然状态下研究蛋白质构建块。在低温的情况下电子显微镜将样品先溶于水，然后闪冻，最后用电子显微镜观察。当涉及到研究由数百或数千个蛋白质组成的大型结构时，这种方法具有特殊的优势。

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