研究提出了提高恶性胶质瘤放疗耐药的新方法

许多现代抗癌药物针对的是一种特定的基因突变，这种基因突变会导致特定癌症的失控生长和分裂——比如某些乳腺癌中的HER-2蛋白，或某些肺癌中的EGFR。

但这种策略对胶质母细胞瘤的侵略性形式没有良好，脑癌的侵略性形式，已知具有与单个肿瘤内的区域和细胞的多个突变不同的突变。

现在，密歇根大学罗格尔癌症中心的研究已经达到了一种新方法：使放射治疗更有效胶质母细胞瘤患者以一个关键的代谢途径为目标，扰乱其修复由辐射造成的DNA损伤的能力。

事实证明，食品和药物管理局已经批准了一种可以抑制该途径的药物，这使得生物建筑物称为嘌呤。研究人员注意，以现有药物降低了发射临床试验的障碍，以测试策略在胶质母细胞瘤患者中的有效性。团队的研究结果出现在自然通讯。

“放射疗法是几乎所有患有胶质母细胞瘤的患者的关键治疗，以及对辐射的抗性导致癌症的复发。因此，寻找新的克服这种抵抗的方法可以帮助改善许多患者的结果，”高级研究作者Daniel Wahl说, M.D, Ph.D., a radiation oncologist and researcher at Michigan Medicine. "And because of the variety of genetic alterations seen in glioblastoma, we wanted to find a way to overcome this resistance that would work across genotypes."

现在迫切需要新的胶质母细胞瘤治疗方法。只有不到5%的胶质母细胞瘤患者在确诊后能活过5年，而且在第一轮治疗后复发几乎是不可避免的。

Wahl和合作者Yoshie Umemura，医学博士，神经学助理教授，正在进行一项研究人类患者基于团队的研究，将很快开始注册患者。

为什么一些细胞抵抗辐射？

“胶质母细胞瘤的代谢和放疗耐药性之间有什么关系?”这是我们开始时提出的中心问题，”沃尔说。“我们的测量结果使我们能够了解哪些代谢物与抗辐射有关?”也就是说，如果细胞在放射治疗后存活，它们是否有更多的特定代谢物?”

它们通过检查23种胶质母细胞瘤细胞系的特征，WAHL解释说，看着每个细胞系产生的代谢物，并测量每个抗性的抗性。

该组发现更耐辐射处理的细胞系还具有更高水平的嘌呤 - 生物化合物，称为DNA和RNA的结构块，并且还可以激活信号通路。

“这非常令人兴奋，因为在胶质母细胞瘤中发生的许多不同的遗传突变导致这种嘌呤途径被激活，”Wahl说。

这表明，它们可能能够针对多个基因突变的下游效应。

“我们假设靶向这种代谢活性可能在具有不同类型的突变的肿瘤细胞上 - 而不是仅仅是细胞的任何一部分特定的遗传差异，你可能会在突变靶向治疗之后进行。”

一旦研究人员发现了高水平的嘌呤和辐射抗性之间的关联，他们就开始证明代谢变化是否真的导致了辐射效果的降低。

“我们给细胞更多的嘌呤。这让他们更有抵抗力，”沃尔说。“我们拿走了嘌呤。这使它们对辐射更敏感。我们发现，这是通过影响细胞修复辐射导致的DNA损伤的能力来实现的。”

从实验室转向诊所

为了更好地理解嘌呤代谢靶向是否有助于克服对辐射在患者的治疗中，研究小组使用了小鼠的胶质母细胞瘤模型，其中的肿瘤来自人类患者的细胞。

他们给小鼠服用了一种名为霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，简称MMF)的药物，这种药物可以阻止嘌呤的生物合成，自2000年以来，这种药物已被批准用于治疗器官移植排斥反应。

在接受注射的小鼠中，肿瘤生长适度减缓放射治疗Wahl解释说，单独或MMF单独，但在接受两种药物治疗的小鼠中几乎完全停止。无论动物肿瘤是在小鼠大脑中生长还是在它们身体的其他部位生长，MMF的益处都是相似的，这表明了这种药物有效穿透血脑屏障的能力——这对治疗脑癌患者至关重要。

“由于FDA已经发现该药物足够安全地用于患者的一个目的，因此它使得在第二次疾病的临床试验方面使得更容易，”他说。

最终，WAHL增加了，通过在U-M-C的临床医生和专业知识的临床医生和研究人员中进行了协作，多学科环境实现的研究胶质母细胞瘤能否与癌症代谢、数据建模和推出新产品的专家合作临床试验。

他说:“如果没有这些不同的团队分享知识、模型、方法和改变患者生活的热情，这一切都不会发生。”

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