增强免疫记忆可以减少癌症复发

根据UPMC希尔曼癌症中心和匹兹堡大学医学院的研究人员在小鼠和人类样本上的新发现，阻断免疫细胞中新发现的“免疫记忆检查点”可以改善免疫治疗，并帮助防止癌症复发。这项研究发表在本周的《科学》杂志上自然免疫学。

利用人体自身免疫系统对抗癌症的免疫治疗药物已经彻底改变了许多癌症的治疗方法。它们的工作原理是阻断像PD1这样的检查点抑制蛋白，消除免疫系统中抗癌T细胞的刹车。然而，只有大约三分之一的患者对这些药物有反应。

“在改善癌症免疫疗法方面还有很多工作要做，因为只有一小部分人受益，即使在这些人中，我们也看到很多肿瘤复发，”Dario A.A. Vignali博士说，他是皮特医学院癌症免疫学的弗兰克·迪克森主席，也是UPMC希尔曼癌症中心癌症免疫学和免疫治疗项目的联合领导者。“我们的发现指向了一种重要的新的生物抗肿瘤机制，我们可以利用它来提供针对肿瘤的持久、长期的免疫反应。”

Vignali和他的同事发现，叫做神经植物-1（NRP1）的蛋白质在抑制对癌症的免疫应答方面发挥着重要作用。

“我们知道NRP1存在于其他T细胞的表面，但我们想知道它是否以某种方式改变了杀伤T细胞的功能，”Chang“Gracie”Liu博士说，他是Vignali实验室的博士后研究员，也是该论文的第一作者。“我们认为它可能像任何其他免疫检查点分子一样发挥作用，阻断它就可以防止肿瘤生长。”

刘和她的同事创造了一种遗传修饰的小鼠，其具有从仅杀伤T细胞的表面上清除的NRP1。当他们嫁接了肿瘤细胞对于这种鼠标模型，与普通动物相比，它们预计肿瘤不会在常规动物相比时不会变得更慢，因为它们在阻止其他检查点蛋白时所见。相反，他们根本没有任何区别。

“我们有点失望，以为我们遇到了死胡同，因为它看起来像去除NRP1没有影响反肿瘤免疫力，”刘说。“但不是放弃，我们问了一个不同的问题 - NRP1改变了免疫系统要记住肿瘤的能力吗？”

它们在不同的位置再次取下肿瘤，等待和接枝癌细胞，模仿肿瘤的患者如何在手术中恢复。他们看到了戏剧性的效果。在与正常小鼠相比，患有杀伤杀伤T细胞的NRP1遗传缺失的小鼠对副肿瘤的影响更好地受到抗PD1免疫疗法。

进一步的实验表明，神经肽控制着T细胞的发育和建立免疫记忆的命运。有了NRP1后，杀伤T细胞在对抗癌细胞时变得疲惫和无效，特别是长期的，而去除NRP1后，T细胞有了更强的免疫记忆——当它再次“看到”肿瘤时，免疫反应的能力更强。

小鼠中的这些发现还与从皮肤癌或头部和颈部癌症患者的血液中分离的T细胞的研究相关。与早期阶段疾病的人相比，患有晚期阶段头部和颈部癌症的患者在“记忆”杀伤T细胞的子集中具有较高水平的NRP1和这些细胞。在用各种免疫治疗治疗的晚期皮肤癌的患者中，杀手T细胞上的较高NRP1水平与对治疗的较差的反应和较小的记忆库细胞。

“这是理解抗肿瘤免疫是如何控制的一个全新领域，将为促进和增强一种更持久、更长期的抗肿瘤药物提供新的治疗机会肿瘤癌症患者的反应，“Vignali说。

靶向NRP1的药物已经在临床中与抗PD1免疫治疗组合测试，这些临床试验将更多地揭示免疫记忆在战斗中的作用癌症，Vignali说。“这就是持久性偿还的原因。当我们的初步假设结果不正确时，我们一直追求其他可能性并最终得到了一个重要的新发现。”

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