新的细胞分析方法可以加快结核病药物的发现
一项结合了高通量成像和机器学习的新技术可以加快结核病药物的发现，几代人以来，结核病在全球范围内造成的死亡人数超过了任何其他由单一因素引起的疾病——每天有4000人死亡。
目前的治疗需要多种药物，至少六个月，有时甚至几年抗生素耐药性越来越迫切需要找到新的治疗方法。
然而，药物发现通常需要生产数百种原始化合物的衍生物，以找到最有效的版本。这项新技术被称为MorphEUS(药物应激的形态评估和理解)，它提供了一种快速、高效、经济的方法来确定特定化合物是如何摧毁导致结核病的结核分枝杆菌(M. tb)的。
塔夫茨大学医学院分子生物学和微生物学副教授Bree Aldridge说:“我们迫切需要更短、更有效的结核病疗法，而MorphEUS使我们能够筛选候选药物，看看它们是如何影响细胞的，并了解哪些药物具有杀死结核分枝杆菌的独特方法。美国科学院院刊7月17日。
Aldridge和她的同事将MorphEUS应用于34种目前可用的抗生素，这些抗生素的作用模式已经确定，以及三种非商业化合物。MorphEUS对药物的分类正确率为94%。在剩下的例子中，MorphEUS发现了以前未知的目标通路。
新的结核病治疗方法的研究一直受到阻碍，因为在早期难以确定化合物的生物活性药物发现过程和需要澄清现有疗法的作用机制。抗菌剂通过特定的分子作用杀死病原体，例如，通过破坏微生物的细胞壁或抑制蛋白质合成。这些药物为其特殊的操作方式留下了线索:细菌细胞的特征物理解开，这可能会影响长度、宽度、染色体等结构的形状、染色能力和其他特性。通过这些变化来对药物进行分类的形态学分析已经在大肠杆菌等病原体中得到了证实，但Aldridge的团队是第一个用结核分枝杆菌进行测试的。
Aldridge实验室的博士后研究员、论文第一作者之一Trever C. Smith II说:“我们发现传统的形态学分析方法对结核分枝杆菌不起作用，因为这种细菌对治疗的固有反应非常不稳定，其形态变化远不如大肠杆菌这样的细菌明显。”
MorphEUS通过将异质性本身的测量纳入形态轮廓，并将这种增强的特征集与机器学习和其他复杂的分析工具结合起来，来利用这种变化。网络和矩阵使数据分析可视化。例如，结核分枝杆菌染色模式的大部分异质性是由于其厚而复杂的细胞壁。与其他种类的抗生素相比，用细胞壁靶向抗生素治疗结核分枝杆菌时，染色增加，染色模式变化较小。Aldridge说:“通过MorphEUS，我们利用大量杆菌的染色分布来了解每种药物如何作用于结核分枝杆菌。”“同样，我们观察了染色强度和亮度在数千个细胞中的传播，以识别更微妙的模式。”
MorphEUS还可以判断药物是否有脱靶或难以识别的次要影响。这种复杂的药物作用机制可能是设计多药疗法的关键。
“我们希望MorphEUS在分析像结核分枝杆菌这样具有显著内在异质性和微妙细胞学反应性的生物体中的药物作用方面的成功，将使它在其他病原体和细胞类型中有用。”阿尔德里奇说，他也是塔夫茨抗菌素耐药性综合管理中心的核心教员，塔夫茨生物医学研究生院免疫学和分子微生物学项目教员，塔夫茨大学工程学院兼职副教授。
MorphEUS，像所有的细胞学分析技术一样，是数据驱动的，并基于其他配置文件池中的分类。它需要用已知的针对同一广泛细胞靶点的化合物处理的结核分枝杆菌的多个代表性剖面。随着药物集合扩大，MorphEUS的准确性和分辨率将会提高。MorphEUS在识别具有与参考集中其他描述药物不同的新作用机制的化合物的靶标途径方面的能力也有限。
