盘子中的临床试验:心脏病药物开发的新策略

扩张型心肌病(DCM)是一种导致左心室功能下降的心肌疾病，左心室是主要的泵血室。这会降低心脏泵血的能力，从而导致心律失常、血凝块、心力衰竭或心源性猝死。虽然DCM的发展有几个因素，但据了解，多达三分之一的人从父母那里遗传了它:家族性DCM。已知家族性DCM是由不同基因的变化引起的，最常见的是编码层蛋白A和C (LMNA)的基因的变异(突变);由这些变异引起的DCM通常被称为心氨病。虽然lmna相关的DCM(或心胺病)占所有家族性病例的6%，但没有靶向药物来预防疾病的发生或进展，导致心胺病的机制尚不清楚。

放眼心外

斯坦福心血管研究所的科学家，Nazish Sayed医学博士和Joseph Wu医学博士，心血管研究所主任，在最近发表的一篇论文中谈到了这两个重要的需求科学转化医学．他们推断，由于lamins在所有分化细胞，内皮细胞(ECs)等非肌细胞功能障碍可导致心肌梗死的进行性衰竭心肌肉，有机会通过看心脏肌肉以外的东西来了解心脏病。他们研究了一个有lmna相关DCM的四代人的大型家庭队列。诱导多能干细胞(万能),成年人血从这个家族(患有DCM的成员和健康对照组的成员)中提取的细胞被重新编程为干细胞，使研究人员能够直接解决机制问题，特别是在血管和心脏的组织内衬(内皮)中。由于iPSCs可以转化为任何其他类型的细胞，研究小组生成了ipsc衍生细胞内皮细胞(iPSC-ECs)，并能够显示和证实LMNA的变化/突变与大血管狭窄(内皮功能障碍)之间的直接联系。血管狭窄导致泵血能力下降。

教老药新招

使用下一代测序，斯坦福大学CVI研究人员能够识别出一种蛋白质Krüppel-like因子2 (KLF2)，它在这些招募的心氨病家族成员的EC功能障碍中起着至关重要的作用。确定了靶标后，该团队利用iPSC平台进行了“培养皿中的临床试验”，以确定可以缓解他们观察到的临床EC功能障碍的药物。重要的是，他们发现第一代他汀类药物洛伐他汀可以通过增加KLF2的表达来帮助恢复细胞内内皮细胞的功能。Wu博士说:“这是一个重大的发现，因为它使我们能够重新利用洛伐他汀，一种已经被fda批准用于治疗心胺病的药物，并使我们能够从细胞转移到患者身上。”招募了两名LMNA家族成员，并测试了洛伐他汀的治疗效果长达18个月。他们发现，早在开始口服洛伐他汀方案6个月后，两名患者的临床内皮功能均有改善。

修理管道

就像我们家里的管道一样，人体也有一个复杂的管道系统，直接或间接地连接到心脏，将血液输送到心脏或从心脏输送出去。自从15世纪列奥纳多·达·芬奇绘制了第一张显示心脏和血管分布的图表以来，人们就已经确定，由内皮构成的血管系统是一种透明的组织膜，构成了一个巨大的管道网络，当这些管道受损或功能失调时，就会导致心脏问题。“考虑到这个类比，我们使用我们的iPSC平台来测试改善LMNA iPSC-EC中的EC功能是否可以改善这些患者的心肌功能，”Sayed博士说。首先，研究小组在培养皿中测试了这一点，发现洛伐他汀治疗LMNA内皮改善了LMNA心脏功能细胞当一起培养时，通过改善心肌的收缩特性。接下来，他们在患者中进行了测试，但发现即使洛伐他汀改善了这些患者的EC功能，也未能逆转已经存在的心脏病理。然而，这确实提供了一种有趣的可能性，即在心脏症状出现之前，在早期使用洛伐他汀改善内皮细胞功能，可以延迟lmna相关DCM的发生。

这科学转化医学这篇论文对理解和治疗一种常见的DCM有重要的发现，并提供了一种潜在的延缓进展的治疗方法。同样重要的是，它们展示了识别和验证潜在药物治疗或患者(包括iPSCs(临床试验in-a-dish)和患者)的工作流程。