对抗年龄相关性黄斑变性的耐药性

国际领导的研究小组和休斯顿贝勒医学院卫理公会发现了一种策略,可以解决一个重大的挑战,当前治疗脉络膜新生血管(CNV),年龄相关性黄斑变性的咄咄逼人的形式,不可逆的老年人失明的主要原因。

抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)彻底改变了CNV的治疗方法;然而，在所有接受治疗的患者中，有多达四分之一的人对这种治疗没有反应，大约三分之一的有反应的患者在经过一段时间的反复用药后对这种治疗产生了耐药性。

使用小鼠模型研究人员发现，载脂蛋白A-I结合蛋白(AIBP)与抗- vegf结合可以克服抗- vegf抗性，并有效抑制CNV。这一发现为未来减少患者抗vegf耐药提供了可能性。这项研究发表在杂志上通信生物学。

解决抗vegf治疗的耐药性一直具有挑战性。例如，由于对其机制的认识不足以及缺乏合适的动物模型，克服耐药性的策略制定受到了限制。

“各种联合疗法已经在临床试验中探索。例如，靶向PDGF (Fovista)或血管生成素通路。然而，还没有重大突破的报道。事实上，联合抗vegf和PDGF的III期试验未能证明疗效的改善，”联合通讯作者傅颖斌博士说。

对抗抗vegf耐药的新方法

Fu与休斯顿卫理公会德贝克心脏和血管中心心血管科学副教授、本研究的共同通讯作者龙厚博士合作。

他们研究的灵感来自于之前的研究，这些研究表明巨噬细胞可能在抗vegf抵抗中发挥作用，而巨噬细胞中胆固醇积累增加可能促进CNV。这种胆固醇积聚也与侵入视网膜的异常新血管的形成有关。这些血管泄漏，促进炎症和快速的光感受器(光探测细胞)损伤。

此外，Fu, Fang和他们的同事，以及其他研究人员已经报道了AIBP促进内皮细胞和巨噬细胞中胆固醇的清除，这两种细胞类型参与了CNV的发展。

“总之，这些观察结果表明，AIBP可能有助于克服抗vegf耐药性，并有效抑制CNV，”傅说。

开发一种动物模型来评估克服抗vegf抗性的新方法

为了验证他们的假设，研究人员开发了一种抗vegf抗性模型，在小鼠身上结合老年和激光注射。随着年龄的增长，小鼠对抗vegf治疗表现出增加的耐药性，这与巨噬细胞内细胞内胆固醇积累增加相关。

研究人员在这个小鼠模型中测试了AIBP和抗vegf在疾病进展中的作用。

在大约8周大的年轻小鼠中，AIBP和抗vegf在控制疾病进展方面同样有效。在8个月大的中年小鼠(相当于中年人)中，巨噬细胞中胆固醇的积累增加。在这一组中，抗vegf治疗与年轻小鼠相比效果较差，但AIBP治疗可以有效控制疾病。

年龄最大的一组小鼠，大约18个月大，相当于年纪较大的人，巨噬细胞内的胆固醇积累最高，并且对抗vegf治疗有抗药性。有趣的是，单独的AIBP也不能抑制CNV，但联合抗vegf克服了抗vegf的耐药性，并有效地抑制了激光诱导的CNV的47%。

本研究也加深了我们对抗蔬菜抗性机制的认识。研究人员提供了强有力的证据表明，老年巨噬细胞中胆固醇的积累在抗vegf抵抗中起着中心作用，因为当巨噬细胞化学消耗时，老年小鼠对抗vegf治疗产生反应。Fu, Fang及其同事提出，AIBP的有益作用可能是由于其增强巨噬细胞胆固醇清除的能力和其抗炎功能。

临床意义

“我们的发现鼓励我们在临床试验中测试AIBP和抗vegf的联合疗法，以确定它是否能帮助患者，”Fu说。“预计的人数年龄相关性黄斑变性2020年为1.96亿，2040年为2.88亿。人们对治疗这种毁灭性疾病的新疗法很感兴趣。”

合著者詹姆斯·汉达博士是约翰·霍普金斯医学院威尔默眼科研究所视网膜部主任，他说:“老年性黄斑变性的发展有多种因素;因此，未来针对多种途径的治疗，如我们在这里描述的，可能会导致更有效的结果。”

“作为一名心血管科学家，我的研究重点是胆固醇代谢和血管生成，即新血管的形成。我的团队已经与Fu博士合作了好几年，将AIBP作为一种治疗老年性黄斑变性的潜在疗法，”方说。“我们的研究表明，AIBP可能是一种很有希望的治疗CNV的疗法。与标准的抗vegf治疗相比，AIBP通过纠正与衰老相关的不良特征，针对多种年龄相关性黄斑变性的原因。联合治疗可以克服抗vegf耐药性的发现显示了多学科研究的力量。”

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