新型糖尿病药物候选者展示了人类胰岛和小鼠模型的有希望的性质

阿拉巴马大学伯明翰和南方研究发现了一种新的毒品候选人，为糖尿病治疗提供了一个主要的进展。

在分离的人类和小鼠上进行试验胰腺胰岛，小鼠和大鼠细胞培养和动物模型两种和2型糖尿病，实验药物显着提高了糖尿病的四种有害特征：高血糖，称为高血糖;Hyperlucagonemia，激素胰腺癌的升高，抵消了胰岛素的影响，促进了葡萄糖产生并增加了血糖;肝脏过度生产葡萄糖;和脂肪肝，称为肝脏脂肪变性。

药物候选SRI-37330是一种无毒的小分子，可有效地从链脲佐菌素和肥胖诱导的糖尿病和改善葡萄糖稳态的小鼠。

一项发表在杂志上的研究细胞代谢描述了这种新设计的化学化合物的强抗糖尿病性能。由Anath Shalev，M.D.领导的研究人员，M.D.是UAB综合性糖尿病中心主任，表示，“与目前可用的糖尿病疗法相比，该化合物可以提供既有明显，有效且高效的治疗糖尿病。”

“尽管SRI-37330在人类身上的安全性和有效性仍有待确定，”Shalev说，“它在人类胰岛上非常有效，口服生物可利用，在小鼠身上耐受性良好。”

SRI-37330是由Shalev通过20年的研究发现的，随后是在总部位于伯明翰的南方研究中心的30万种化合物的高通量筛选和广泛的药物化学优化。

糖尿病是一种影响两种激素——胰岛素和胰高血糖素的疾病。在健康个体中，当葡萄糖水平高时，胰岛素帮助细胞从血液中吸收葡萄糖，而当葡萄糖水平低时，胰高血糖素帮助肝脏释放葡萄糖到血液中。在糖尿病中，胰岛素的释放减少，细胞对胰岛素的敏感性降低，胰高血糖素的释放过多。这会导致血糖水平上升的恶性循环。

SRI-37330似乎对产生这两种激素的胰岛和肝脏都有好处。

全世界有4.25亿人患有糖尿病，其中美国有超过3000万人患有糖尿病。它是一种日益流行的流行病，每年有150万美国人新确诊。由Shalev领导的临床前研究表明，潜在的药物SRI-37330可能对1型和2型糖尿病都有益，包括瘦人和肥胖者。此外，糖尿病似乎是当前COVID-19大流行中一个重要的共同发病率。

美国8,000万前驱糖尿病患者也可能受益于这种潜在的药物。此外，SRI-37330在减少小鼠脂肪肝方面的有效性表明，它可能有治疗非酒精性脂肪肝的潜力。非酒精性脂肪肝在美国影响了约1亿人，在世界范围内影响了10亿人。

SRI-37330发现的路径于18年前开始，当Shalev和同事识别蛋白质TXNIP发作的“TIX-NIP” - 将顶部葡萄糖诱导的人类胰岛中的基因，这是产生胰岛素的胰腺中的细胞组和胰高血糖素。随后他们的工作表明，TXNIP对胰岛素作用和存活率产生负面影响，表明TXNIP可能在糖尿病中发挥重要的不利作用。

在之前的研究中，Shalev和同事还发现TXNIP在不同的糖尿病小鼠模型和糖尿病人胰岛模型中增加，TXNIP基因的缺失保护小鼠免受糖尿病的影响，并对胰岛生物学有有益的影响。总之，这些数据表明寻找TXNIP抑制剂可能为糖尿病治疗提供一种新的方法。

研究细节

目前研究的一些细节——涵盖了10年的工作——涉及到SRI-37330对TXNIP基因的抑制作用。SRI-37330可抑制TXNIP启动子70%的活性，并对TXNIP mRNA和蛋白表现出剂量依赖性的抑制。

用SRI-37330处理的分离的人胰岛的RNA测序显示，TXNIP信号被抑制，这是由一些上调和下调的基因证实的。进一步表明，SRI-37330特异性抑制TXNIP，但对其他抑制素家族成员或一般转录无抑制作用。

重要的是，Shalev实验室以前表明，钙通道阻滞剂维拉帕米对TXNIP信号传导的非特异性抑制在人类受试者中具有近期发病1型糖尿病的效果，表明这种方法可能是可翻译的。

值得注意的是,sri - 37330是有效地降低TXNIP摩尔范围,口服生物利用度为95%,显示没有体外细胞毒性和小鼠的毒性,甚至在其治疗剂量高出10倍的剂量,并已经在艾姆斯测试呈阴性反应的诱变化验,CYP450抑制,hERG抑制和Eurofins SafetyScreen的脱靶责任，包括不抑制钙通道。

引人注目，向肥胖糖尿病DB / DB小鼠的饮用水中加入SRI-37330，一种严重2型糖尿病的模型，在日期内导致其血糖的标准化。类似地，SRI-37330也保护来自链脲佐菌素诱导的糖尿病的小鼠，一种糖尿病类型的模型。值得注意的是，SRI-37330甚至比主要的口腔抗糖尿病药物，二甲双胍和Empagliflozin实现了更好的血糖控制。

“sri - 37330一起事实也是有效后明显的糖尿病,以及当只给一天两次口服填喂法,特别承诺,提高的可能性,sri - 37330可能最终导致急需的口服药物,也可以用于1型糖尿病,”她说。

令人惊讶的是，SRI-37330主要通过降低血清胰高血糖素水平和抑制肝脏基础葡萄糖的产生来降低血糖水平。这种作用方式与目前使用的抗糖尿病药物有很大的不同。

尽管SRI-37330减少了胰岛素的胰岛素释放和肝脏的葡萄糖生产，但抑制剂没有引起任何低血液葡萄糖事件或在小鼠中产生低血糖倾向，即使在胰岛素诱导低血糖的情况下。

在另一个令人惊讶的结果中，与先前的试图抑制胰高血糖素作用的尝试 - 抑制剂显着改善了在肥胖糖尿病DB / DB小鼠中观察到的严重脂肪肝。“现在这提出了有趣的可能性，”Shalev说，“SRI-37330也可能在非酒精的背景下有益脂肪肝疾病，一种常与糖尿病和/或肥胖相关的并发症。

“总之，”Shalev说，“我们的研究已经确定了一种新的替代喹唑啉磺酰胺，ri -37330，它是口服生物可利用的，具有良好的安全性，可以抑制小鼠和人类胰岛TXNIP的表达和信号，抑制胰高血糖素的分泌和功能，降低肝脏葡萄糖生产并在1型和2型小鼠模型中表现出很强的抗糖尿病作用糖尿病”。

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