药物筛选和CRISPR结合在一起可以帮助制造更好的抗癌药物

一项新的研究为理解抗癌药物如何在分子水平上起作用创造了最全面的分析。Wellcome Sanger研究所、EMBL的欧洲生物信息学研究所(EMBL- ebi)和阿斯利康的科学家们将药物反应数据与CRISPR基因筛选结合起来，对数百种癌细胞进行筛选，以更好地理解药物是如何靶向癌细胞的。

研究，发表在分子系统生物学，确定了在测试的397种药物中的50％的50％的作用机制。这种改善了解药物反应的生物机制将有助于更快，更有效地发展新的抗癌药物让我们更接近精准医疗癌症患者。

从历史上看，药物开发的成功率一直很低，只有不到10%的前瞻性化合物进入临床试验。

药物杀人的确切机制癌症细胞-它的行动机制可能还没有被完全理解分子水平，这意味着它可能不会像预期的那样工作。当一种药物被设计成针对癌症的特定弱点时，这就特别成问题细胞由于其DNA的遗传变化。一些药物靶向多种蛋白质，往往对患者的毒性更大。其他人并不有效，因此在杀害癌症时无效。

但近年来，一些新的方法帮助提高了药物候选的成功率。癌症依赖关系图(Cancer DepMap)等项目已经从患者肿瘤中创建了参考收集的癌细胞模型，这些模型可以在实验室中培养，并广泛用于研究。这些细胞模型的一种用途是药理筛选，它测试抗癌药物的活性，以确定特定癌症对特定化合物的敏感性。

另一个重大突破一直是CRISPR-CAS9技术的发展，以编辑癌细胞系中的基因，一对一将它们缩短，以衡量它们对癌症生存的关键程度。

在这项新研究中，研究人员首次将CRISPR-Cas9筛选结果与484种独特抗癌化合物的397种药理筛选结果相结合癌症细胞系。化合物包括FDA批准的癌症药物，临床发育中的药物，以及早期发育中的化合物。

研究小组通过在484个细胞系中搜索两个数据集之间的关联，研究了药物敏感性对应于药物靶标的CRISPR敲除的程度。他们发现药物反应和基因依赖之间有865个显著的关联。

该研究的第一作者、来自威康桑格研究所的伊曼纽尔博士Gonçalves说:“敲除基因的效果和抑制该基因产生的蛋白质的效果不一定是同一件事。”但当一个分子途径或功能与药物反应数据和CRISPR筛选数据相关联时，它让我们对药物如何在分子水平上发挥作用有了更清晰的认识，并有能力检测药物何时不像我们预期的那样发挥作用。”

该团队能够确定药物如何杀死50%的测试化合物的癌细胞。虽然对大约一半的测试药物的作用机制无法确定，但这并不意味着这些化合物没有用处。可能需要更多的知识来完全理解它们如何在分子水平上工作。

该研究还出现了一些令人惊讶的结果，例如MCL1和3月5日在乳腺癌细胞系中的关联。MCL1通常在人类癌症中改变，并且与化疗和复发有关。在患有3月5和MCL1的乳腺癌细胞系中，设计用于靶向MCL1蛋白以抑制其活性的药物更有效。

欧洲生物信息学研究所(EMBL- ebi)的Aldo Segura-Cabrera博士说:“充分了解涉及的分子途径是理解为什么一种药物可能对一个患者的癌症起作用而对另一个患者不起作用的关键。”例如，乳腺癌中MARCH5和MCL1之间的联系表明了一种我们不知道的重要的分子关系。这反过来帮助我们理解MCL1蛋白抑制剂的作用机制，以及这些药物在哪些癌症病例中有效。”

对支持药物反应的生物学机制和发生反应的基因组背景的更全面的理解，将有助于研究人员识别新的生物标志物，指导药物联合治疗和对抗癌症药物的耐药性。

威康桑格研究所这篇论文的资深作者马修·加内特博士说:“精准医疗的一个关键挑战是了解什么药物对特定患者最有效。关键的一步是真正理解A药物正在进行细胞，这可能会令人惊讶。通过将药理学和CRISPR屏幕结合在此规模上，它使我们对药物如何工作和癌症类型的洞察力有着无与伦比的见解。这项工作为我们带来了更接近精度的一步癌症医学。”

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