冻结框架形状变化的SARS-CoV-2突刺蛋白

SARS CoV-2表面的杆状突刺蛋白是COVID-19大流行的尖头。这些刺突通过ACE2受体与人类细胞结合，然后戏剧性地改变形状，将细胞膜与冠状病毒的外膜融合，打开了感染冠状病毒的大门。波士顿儿童医院领导的一项研究首次将刺突蛋白的“前”和“后”形状定格。

这项研究于7月21日发表于科学，也捕捉到了一些惊人的特征蛋白质它也是我们的抗体所瞄准的主要蛋白质，也是目前在人体试验中大多数疫苗所使用的蛋白质。由陈冰博士领导的研究人员认为，这些意想不到的特征可能有助于SARS-CoV-2躲避免疫系统，并在环境中存活更长时间。它们也可能对疫苗和治疗的发展产生影响。

利用低温电子显微镜技术，Chen和他在波士顿儿童分子医学分部的同事建立了刺突蛋白融合前后的结构病毒和细胞膜。他们显示，在“后融合”状态下，蛋白质呈现出一种坚硬的发夹状折叠。

有趣的是，他们还发现，刺突蛋白有时会过早地从最初的“之前”形状变成“之后”形状，而病毒没有与ACE2受体结合。

“我们建议有两条路构象变化说:“陈。“一种是ACE2依赖性的，允许病毒进入宿主细胞。第二个是ACE2独立的。”

冠状病毒防御机制?

由于形状的自发变化，冠状病毒颗粒通常带有两种形式的刺突蛋白，刚性的“后”形式从病毒表面略微突出。陈教授认为，即使不与细胞结合，也能假设这种替代形状，可能有助于保持SARS-CoV-2在环境中存活，例如防止它在降落在表面时分解。这可以解释为什么病毒似乎能在不同的表面存活数小时到数天。

“大多数病毒在宿主外存活时间不长，”陈说。“我们认为这些融合后刺突的刚性结构保护了病毒。”

逃避免疫检测

研究人员推测，过早形成融合后的棘突可能也可以保护SARS-CoV-2不受我们的免疫系统的影响，诱导非中和性抗体，对抑制病毒无效。实际上，融合后的尖刺可以作为诱饵分散免疫系统。

研究小组还惊讶地发现，与聚变前的峰值相似，聚变后的峰值表面上均匀间隔的位置都含有多糖或糖分子。聚糖是帮助病毒避免免疫检测的另一个特征。

陈教授认为，他的团队的发现对疫苗的开发具有意义。他指出，目前使用刺突蛋白刺激免疫系统的疫苗配方可能有融合前和融合后形式的不同混合，这可能限制了它们的保护效果。

“我们需要考虑如何稳定刺突蛋白，”他说。“如果这种蛋白质不稳定，你可以诱导产生抗体，但它们在阻断病毒方面的效果会较低。批次之间可能会有差异。”

利用HIV的经验

陈冠希在艾滋病方面的多年研究帮助他的团队在研究SARS-CoV-2方面取得了优势。这两种病毒都被称为包膜病毒，需要将它们的细胞膜与它们想要进入的细胞的细胞膜融合。它们都使用相同的折叠形状变化，而且它们的表面都有糖装饰的刺突蛋白。最后，艾滋病毒疫苗的开发受到了开发中和抗体的挑战的困扰——这也分散了人们的注意力免疫系统制造出多种抗体来阻止病毒的传播

“我认为SARS-CoV-2可能比艾滋病毒更容易对付，但我们必须拭目以待，”陈说。“如果第一轮疫苗在第三阶段试验中不能很好地发挥作用，这种对刺突结构的新理解可能有助于我们设计更强的疫苗。”

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