融合蛋白治疗肺动脉高血压的承诺

肺动脉高压(PAH)是一个阴险的疾病。症状可能开始缓慢,甚至出现之前,广泛的损害导致小动脉的阻塞肺部导致血压升高。时症状明显,呼吸急促breath-become严重足以让人多环芳烃寻求保健和获得一个明确的诊断,病人的生存机会在五年略优于50%目前可用的治疗方法。

保罗•b . Yu博士,博士,心血管布莱根妇女医院的医学专家,研究多环芳烃超过15年,以便更好地理解的基本过程血管在肺部疾病。在一篇发表在科学转化医学,于实验室的成员和合作者在布莱根妇女医院和Acceleron制药照亮潜在的生物通路可能导致容器的破坏。他们的研究结果提供了一种生物解释为什么蛋白质称为苯丙酸诺龙、生长和分化因素(gdf)可能导致肺血管疾病,并提供一个解释如何激活素/ GDF-blocking药物sotatercept,目前临床试验,可以帮助治疗患者肺动脉高血压。

“我们高兴地为临床前sotatercept的验证,并改善我们的理解的信号分子驱动肺动脉高血压。”Yu说。“我们希望这些进步将导致新的治疗方案非常棘手的疾病。”

目前,多环芳烃处理肺血管舒张药扩大血管,增加血流量。于和他的团队发现了生物的见解,可能有助于影响潜在疾病过程更直接。以前的研究已经表明有遗传形式的PAH-mutations某些基因可能会影响开发、成熟和重塑动脉循环。这些基因参与两个途径:骨形成蛋白(BMP)信号和转换增长factor-β(TGFβ)信号。骨形态发生蛋白被认为是保护和较高TGF-β是破坏性的,但具体的机制仍不清楚。也有迹象表明,其他两个配体密切相关,被称为法国燃气和苯丙酸诺龙。这些在生殖生物学中发挥着重要作用,但他们在多环芳烃的环境做什么?

在他们的科学转化医学纸,Yu和他的同事们现在来自人类和啮齿动物模型的数据聚合在一起地连接各种蛋白质的球员。研究小组发现水平的提高苯丙酸诺龙,GDF8,在较小的程度上GDF11肺部病变的患者疾病的多环芳烃和啮齿动物模型。测试团队然后会发生什么当他们添加了一个“配体陷阱”——捕捉GDF和苯丙酸诺龙的融合蛋白,阻止他们的活动。研究小组发现,融合蛋白在治疗多环芳烃比血管舒张药更有效,防止血管重构,通过恢复更正常的增殖和细胞死亡的细胞之间的平衡,使血管壁。当小鼠模型的后期治疗严重的疾病,治疗打开的肺血管的数量增加,尽管先前的损伤,血管舒张药相比,没有这种效果。

“这是意想不到的为GDF找到这样一个突出的作用和多环芳烃苯丙酸诺龙,但如果他们帮助推动肺血管疾病,它可能有助于解释为什么一个治疗,这些配体可以有效的对多环芳烃的目标。我们的研究表明,这个中心的遗传途径多环芳烃是驯良的,可以利用作为药物的目标,”说,该研究Peiran (Brian),博士,在布里格姆于集团的一名高级成员。

配体陷阱和治疗多环芳烃目前正在接受调查。人类版本的这个陷阱,被称为sotatercept,最近被授予指定两个孤儿药和突破性的治疗由美国食品和药物管理局(FDA)。

Acceleron制药、sotatercept制造商最近宣布脉冲星的结果,第二阶段试验患者的多环芳烃。sotatercept患者经历了一个显著降低肺血管阻力(PVR),试验主要终点,而安慰剂。第二阶段2试验、光谱由Acceleron和部分由布里格姆调查人员的带领下,将继续评估sotatercept在PAH患者的疗效和安全性。光谱试验正在进行,目前招募的病人。

“仍有许多悬而未决的问题,但与临床相关的变化的临床试验,加上疾病的生物学的深入了解,是什么驱使这种疾病的故事,我们可以使用这些知识如何对待在一起的方式是一致的,”Yu说。

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