使基因治疗到大脑

孤立遗传突变可导致生命变化的紊乱，对多个身体系统的影响。例如，溶酶体储存疾病由于影响在细胞中代谢大分子所需的关键酶产生的临界酶而产生的溶酶体储存疾病。这些障碍影响多个器官，特别是大脑，导致不同程度的智力残疾。

基因疗法有望解决这些问题，但大脑自身的保护机制——血脑屏障——对研究人员来说一直是一个巨大的挑战。

在杂志上发表的一项新研究中大脑由宾夕法尼亚大学兽医学院、佩雷尔曼医学院和费城儿童医院的研究人员约翰·h·沃尔夫(John H. Wolfe)领导的一个研究小组，成功地应用了一项新技术基因治疗平台在人类遗传疾病的大型动物模型中完全纠正脑缺陷。

沃尔夫说:“这是第一个拥有真正的人类遗传疾病的大大脑哺乳动物的例子，它有作为人类综合症一部分的智力残疾，我们已经能够纠正整个大脑的生物化学和病理损害。”

沃尔夫多年来一直致力于研究影响大脑的人类遗传疾病模型。在基因治疗中，传递载体通常是病毒载体- 用于提供突变基因的正常版本以纠正条件。在这一领域工作的沃尔夫和其他科学家已经稳步进展，以治疗啮齿动物的神经发生疾病。然而，对更高哺乳动物的大脑施加相同的治疗才能产生部分校正。

Wolfe说:“在过去10年左右的时间里，人们一直很兴奋，因为特定的载体可以被注射到血液中并进入大脑。”“它们确实能穿过血脑屏障。”一种受限分布的治疗方法在治疗主要影响脊髓的疾病时是有效的。

虽然科学家展示了这些疗法可以逆转小鼠大脑的病理，但难以判断患者的效果，因为啮齿动物的大脑具有比人类更大的哺乳动物更小的脑皮层。

在目前的研究中，该团队使用了一种与人类，猫更相似的大脑的动物模型，以评估一种类型溶酶体储存疾病的基因矫正治疗的有效性：一种称为α-甘露糖苷的病症，其自然发生在来自α-甘露糖苷酶基因的突变拷贝的猫和结果。

在多年的工作中提高了基因交付技术，研究人员选择了他们在小鼠中显示的特定载体能够穿越血脑屏障到达大脑的各个部位。

他们接下来将载体递送含有报告基因的载体，以普通猫。几个星期后，他们能够发现证据表明校正基因已分配给大脑的各个部位，包括脑皮质，海马和中脑。

最后，研究小组评估了对患有阿尔法甘露糖苷病的猫的治疗，使用低剂量或高剂量的载体。他们将这种疗法注射到颈动脉，这样它就可以在到达身体其他部位之前直接到达大脑。与未接受治疗的猫相比，接受治疗的动物出现某些神经症状的时间明显延迟，寿命也更长;那些接受了通过颈动脉输送的更高剂量的载体的人活得最长。

“这是一个大的进步，”沃尔夫说。“之前，没有人能够治疗一个大型养殖动物的整个大脑。我们希望这将转化为人类的临床应用。”

然而，沃尔夫警告，发现结果不会达到治愈。

“这些是显着的改善，但它们只是对严重状况的改善，”沃尔夫说。“猫没有治愈，我们不知道这对心智能力产生了什么影响。然而，由于在整个大脑中发现了病理学，因此认为需要完全纠正。”

然而，由于阿尔法甘露糖症是一种儿童期发病的疾病，无法治愈，任何减轻症状严重性的改善都是受欢迎的。研究人员开发的方法可能被用于治疗许多其他影响整个中枢神经系统的疾病。

在未来的工作中，Wolfe和他的合作者希望改进他们的方法，以更低的剂量达到同样的结果，使有效的治疗更安全，更实惠。他们将继续工作，了解为什么他们的治疗起作用的细节，包括准确地了解病媒是如何通过大脑这项研究可能会为解决这些严重疾病提供更多的策略。

---

---