基因突变使个人易患严重的COVID-19
目前的观察表明，冠状病毒SARS-CoV-2主要在老年慢性疾病患者中引起严重症状。然而，当来自两个家庭的两对原本健康的年轻兄弟在重症监护室连续需要机械通气时，内梅亨大学医学中心(Radboud University Medical Center)的医生和研究人员倾向于认为遗传因素在损害他们的免疫系统方面发挥了关键作用。他们的研究发现，TLR7基因在对抗SARS-CoV-2的免疫反应中扮演着重要角色。这一发现可能对理解和治疗COVID-19产生重大影响。
在2020年上半年新冠肺炎患者涌入荷兰医院期间，两名年轻的兄弟感染了SARS-CoV-2病毒，病情严重，不得不在ICU进行机械通气。其中一个死于感染，另一个痊愈了。在其他健康的年轻兄弟中，病情严重的情况相对罕见，特别是因为该病毒主要影响老年人。这一观察结果引起了一位来自MUMC+临床遗传学部门的细心医生的好奇心。她联系了她在奈梅亨的同事，他们随后调查了为什么这两个年轻的兄弟受到如此严重的影响。
遗传因素
在这种情况下，你会立刻怀疑是否遗传因素可能会起作用，”遗传学家亚历山大·霍伊臣说。“因感染而生病总是病毒和人类免疫系统之间的相互作用，在这种情况下。来自同一个家庭的两个兄弟病得如此严重，这可能仅仅是一个巧合。但也有可能是免疫系统的先天错误发挥了重要作用。我们与Radboudumc的多学科团队一起研究了这种可能性。”
一个x染色体
所有基因(统称外显子组)对两兄弟的基因进行了测序，之后研究人员梳理数据，寻找可能的共同原因。Cas van der Made，博士生，内科住院医师:“我们主要研究在免疫系统中起作用的基因。我们知道这些基因中有几个位于x染色体上，两个兄弟对受影响的x染色体基因是最可疑的。女性携带两条x染色体，而男性除了x染色体外，还携带一条y染色体。因此，男性只有一条x染色体基因。如果男性在这一基因上有缺陷，就没有第二个基因可以像女性那样取代这一角色。”
基因识别
这项研究很快发现，编码toll样受体7(简称TLR7)的基因发生了突变。有多个tlr基因，它们属于一个受体家族，在识别病原体(如细菌和病毒)和激活免疫系统方面发挥着重要作用。Hoischen:“TLR7基因的遗传密码中缺少了几个字母。结果，编码不能被正确解读，几乎不会产生任何TLR7蛋白。到目前为止，还没有发现TLR7功能与先天免疫错误有关。但出乎意料的是，我们现在有迹象表明，TLR7对预防这种冠状病毒至关重要。因此，病毒似乎可以不受干扰地复制，因为免疫系统没有得到病毒入侵的信息。因为必须识别入侵者并随后激活防御的TLR7几乎不存在。这可能是这对兄弟病情严重的原因。”
额外的确认
然后，出乎意料的是，Radboudumc的医生和研究人员遇到了另一对感染了COVID-19的严重疾病的兄弟。同样，他们都不到35岁。两人都在ICU接受机械通气。Hoischen说:“基因作用的问题变得更加明显。”“我们还通过‘快速临床外显子组’方法调查了这两兄弟的遗传密码。这一次，我们没有看到任何删除，没有字母丢失，但TRL7基因的一个dna字母出现了拼写错误。然而，对基因的影响是一样的，因为这些兄弟也不能制造足够的功能性TLR7蛋白。突然，我们有4名年轻人在同一基因上有缺陷，他们都因SARS-CoV-2病毒而严重患病。”
在防守中起着至关重要的作用
范德梅德和他的同事研究了TLR7受体功能不正常的后果。“一旦被激活，TLR7就会触发所谓的干扰素的产生，这是一种信号蛋白，对防御病毒感染至关重要，”van der Made说。“这免疫反应在对抗SARS-CoV-2病毒的战斗中可能更加重要，因为我们从文献中知道，这种病毒有减少免疫细胞产生干扰素的技巧。当我们模拟冠状病毒感染时，我们看到没有正常功能的TLR7的患者的免疫细胞几乎没有反应，而且产生了少量的干扰素。这些测试清楚地表明，这种病毒似乎可以在没有TLR7正常功能的人身上自由支配，因为它[TLR7]没有正常功能病毒不会被免疫系统识别。”
后果
Hoischen说:“由于两个家庭的四兄弟都得了重病，严重到其中一个年轻人失去了生命，我们才发现了这种情况。”“这似乎是一种非常特殊的异常，一种免疫缺陷，主要与这种冠状病毒有关。这四名男子此前均未患过免疫相关疾病。这是我们第一次将一种临床现象与TLR7联系起来。”
“这一发现不仅为我们提供了对大脑基本工作原理的更多洞察免疫系统但它也可能对COVID-19重症患者的治疗产生重要影响，”免疫学家和感染学家Frank van de Veerdonk说。“干扰素可以作为一种疗法。目前正在研究在COVID-19中使用干扰素是否真的有帮助。”
