肺癌蛋白质组建立在基因发现的基础上揭示治疗策略

肺癌是世界上最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因，每年导致死亡的人数超过了乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的总和。多年来，对肺癌基因组的研究推动了针对特定基因和途径突变的药物疗法的发展。但尽管取得了这些进展，肺癌患者的存活率仍然很低(低于20%)。

尽管基因组提供了丰富的信息，但它只提供了关于癌症细胞的内部运作。写在细胞美国麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的科学家以及美国国家癌症研究所临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)的国际合作小组报告称，通过采用一种蛋白质基因组学方法——一种将基因组学与全面蛋白质组学结合起来的方法——他们已经发现了突变是如何驱动的肺癌症影响关键蛋白质的活性，也确定了新的相互作用之间肺肿瘤还有免疫系统。这些发现为新的治疗方法和对肺癌生物学更深入的了解提供了机会，而这是单靠基因组研究无法做到的。研究人员已经将通过这项研究产生的数据提供给研究社区通过CPTAC数据门户。

“基因可以提供蓝图，但在当天结束时蛋白质是生物学的发动机，”宽蛋白质组织的高级集团领导者，集团，Massachusetts综合医院，Co-First作者的一名关键护理医师迈克尔吉列特蛋白质组学集团研究科学家Shankha Satpathy的研究，与Satpathy和Proteomics Group高级董事和学院科学家Steven Carr的联合交战作者。“具有准确描述癌症蛋白质组及其翻译后修改是为了理解关键治疗创新可能是什么态度。”

理解的新层面

通过CPTAC，该研究团队研究了肺肿瘤，并前瞻性地匹配了从110名确诊为肺腺癌(一种非小细胞肺癌)的患者中收集的正常组织。研究对象包括来自8个国家的不同血统的患者，以及有或没有吸烟史的患者。

在实验室中，该团队全面系统地描述了肺癌蛋白质组的组成、激活状态(通过蛋白质磷酸化来衡量)和其他翻译后修饰(包括乙酰化)，将数据与每个肿瘤基因组的突变和其他特征进行匹配，并将数据与每个患者的正常肺组织进行比较。

“通过观察蛋白质中的磷酸化和其他翻译后修饰并将这些数据连接到基因组学，”Satpathy解释说：“您可以真正了解基因组中的驾驶员突变在细胞内的信号突变的感觉。”

这些数据提供了许多独特的观察结果，这些观察结果仅从基因组学角度是看不出来的。例如，他们的分析表明存在迄今尚未定义的第四种肺腺癌分子亚型，这种亚型具有独特的生物信号和免疫反应特性，可能具有临床相关性。

团队还报告说,某些关键蛋白是高度激活肿瘤窝藏筛选融合或表皮生长因子受体或喀斯特mutations-three共同驱动突变在肺腺癌和描述驱动突变的下游影响的表达式,磷酸化,乙酰化作用的几种癌症相关的蛋白质,以及异常的激酶表达。他们特别注意到PTPN11(也称为SHP2)蛋白在ALK融合和EGFR突变驱动的肿瘤中经常被高度激活。PTPN11是一个已知的治疗靶点，他们的数据表明，肿瘤中存在这些基因组畸变的患者可能受益于降低PTPN11活性的治疗。

他们的发现也延伸到了肿瘤内的免疫微环境，揭示了有助于解释免疫系统对肿瘤反应方面的特征，并标记了免疫修饰疗法(又称免疫疗法)的潜在靶点。例如，研究小组注意到免疫“冷”肿瘤(几乎没有被免疫系统STK11基因突变的细胞)也显示了仅通过蛋白质组学检测到的中性粒细胞脱颗粒的强信号，这一过程可能影响抗肿瘤免疫反应。

此外，研究小组还发现，一些免疫“热”肿瘤(标记显示它们被免疫细胞积极渗透的肿瘤)实际上已经建立了自己的防御，用免疫抑制细胞填充自己，以便“隐藏”宿主的防御系统。这部分肿瘤还增加了其IDO1和CTLA4的生成，这两种因素对免疫细胞起刹车作用。这一发现表明，抑制这些靶点的免疫疗法可能会使患者产生成功的应答。

独特的，CPTAC队列包括几乎相同数量的患者，没有吸烟历史。通过将肿瘤和​​正常组织进行比较这两个分组，研究团队确定了多种途径，这些途径在吸烟者和从不吸烟者的肿瘤之间表达不同。这些差异提供了生物学识，即团队不能在DNA或RNA水平上收集，进一步突出蛋白质组学表征的附加值。分析还将蛋白质Arhgef5提名为从不吸烟者的潜在目标。

吉列指出:“所有这些都突出表明，要真正理解生物学的深层细微差别，需要跨分子图谱、跨机构、跨专业领域的难以置信的整合。”“所有这些都必须结合起来，才能实现连贯而有意义的结果，从而在未来造福于患者。”

这项研究和一项针对东亚肺癌患者的补充研究也发表在细胞，是国家癌症研究所（NCI的）CPTAC和国际癌症突出组联盟计划支持的一系列研究的一部分，用于使用蛋白质组学和精密肿瘤来对抗癌症。图层综合多个OMIC分析，否则越来越断开的发现。新肺肿瘤生物学的发现和持续看的LUAD开发的持续观察提供了显着提升，以帮助制定检测和管理策略。

以前公布的这些计划的论文集中在子宫内膜，肾，乳腺癌，卵巢和结肠癌上。这两项研究都产生了型蛋白质组织数据集，可作为研究人员和临床医生寻求更好地理解和治疗肺癌的独特公共资源。

Satpathy说:“这些研究和数据集为真正的翻译和临床蛋白质组学指明了未来。”“使用这个和其他类似的未来数据集，我们可以开始考虑创建资源，可以验证或回答有关的具体问题肺癌生物学和治疗。现在我们处于一个职位，如果有人有一个问题并且可以收集适当的样品，我们可以合作并带来癌症生物学的新视角。“

Carr说:“我们的研究，以及其他类似的来自NCI的CPTAC项目的研究，突出了蛋白质组学在建立更全面的理解方面提供的巨大价值肿瘤生物学比基因组学本身能提供的更多。这些研究还确定了新的潜在治疗靶点，并帮助建立耐药性机制——所有这些最终都将使患者受益。”

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