染色质开放的等位基因失衡与神经精神疾病有关

由北岸大学健康系统(NorthShore)和芝加哥大学领导的一项新研究采用了一种新方法来识别影响神经精神疾病风险的snp，如精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症，该机构今天宣布。研究结果发表在最新一期的《科学》杂志上科学，极大地推进了对神经精神疾病遗传学的理解，并提供了一条途径，将基因发现转化为新的疾病生物学和更好的临床治疗。

当前的方法全基因组关联研究(GWAS)在神经精神病学已经推进了许多单碱基对变化的DNA(单核苷酸多态性，或SNPs)与一个风险增加患上精神疾病的可能性然而，这些研究并不能确定这些SNPs中哪些与细胞功能变化有关基因表达，这可能在疾病中起作用。

在这项研究中，研究人员感兴趣的是识别直接影响基因表达的DNA可获得性(染色质可获得性)的snp。为了找到这些候选基因，他们首先确定了患者样本中杂合的SNP——也就是说，他们有一个来自母亲的SNP变体和一个来自父亲的不同的SNP副本。差异可及的snp被称为“等位基因特异性开放染色质”或ASoC变体。

该研究由北岸大学精神病学功能基因组学主任、Charles R. Walgreen研究主席段聚宝博士领导，他也是芝加哥大学精神病学和行为神经科学副教授。

北岸大学的研究科学家、第一作者张思伟博士说:“就像一罐混合的花生酱和普通的M&M巧克力豆，看起来很相似，但尝起来却非常不同，功能性疾病的DNA变体看起来很相似，需要新的方法来识别它们。”“因为我们不能像品尝M&M巧克力那样品尝DNA，我们必须找到其他方法来分离功能性snp和非功能性snp。”我们推断，风险等位基因的存在可能会改变染色质的局部可及性，它们确实改变了。”

研究人员用人类血液样本来制造诱导剂多能干细胞并将这些诱导多能干细胞转化为不同种类的神经元细胞来模拟人类大脑细胞的发育。然后，他们研究了神经元中DNA序列的染色质可达性。

对ASoC变异的分析发现了数千个潜在的功能性SNPs，其中很大一部分与nearby的表达变化有关基因。这些ASoC SNP大部分是在死后大脑的封闭染色质区域发现的，因此突出了使用ipsc衍生的神经元作为神经发育细胞模型，将功能性SNP与精神疾病联系起来的独特价值。

进一步的分析表明，这些ASoC变异更有可能与一系列神经精神特征有因果关系，这使得研究人员能够优先研究与精神分裂症风险相关的基因组区域的特定SNPs。

“与其他更传统的方法相比，使用ASoC来识别功能性SNP有一些优势，”芝加哥大学人类遗传学助理教授贺欣博士(Xin He)说，他是这项研究计算分析的联合负责人。“这是因为ASoC snp可能直接影响染色质可及性，而许多传统上确定的与基因表达相关的snp不一定具有功能。与其他方法发现的具有潜在功能的SNPs相比，我们的ASoC SNPs在精神疾病风险变异中显示出更强的富集。”

在一项原理证明实验中，科学家们还能够使用CRISPR编辑他们的诱导多能干细胞的基因组，并确定编辑ASoC SNP经常会导致附近基因表达的变化。这使得研究人员在几个精神分裂症疾病区域中确定了假定的致病基因，这些基因可以在未来的研究中探究它们在导致神经精神疾病中的作用。

段博士说:“虽然精神分裂症和其他神经精神疾病涉及多个风险基因，每个基因对疾病风险的影响都很小，而且可能在基因网络中发挥作用，但我们的发现提供了重要的见解，可能推进一个具有巨大潜力的医学领域。”“我们希望继续利用多维基因组数据集和干细胞模型来揭示这些毁灭性的疾病是如何由基因以及在早期神经发育过程中与环境因素(如压力或感染)的相互作用引起的。”

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