探索显示治疗亨廷顿疾病的承诺

亨廷顿的疾病是一种进步和积极的衰弱的脑病，导致不受控制的运动，心理问题和认知丧失。它是由编码蛋白质亨廷顿的基因中的突变引起的，导致它构建氨基酸谷氨酰胺的异常长尾。这种尾部可防止亨廷汀正常折叠，因此它在大脑的神经元内聚集，最终杀死它们。

亨廷顿氏症影响着世界上成千上万的人，作为一种“常染色体显性遗传”疾病，一个人只需要一个突变亨廷顿基因的副本来发展这种疾病。学术界和工业的科学家正在探索不同的方法来解决这种疾病。最受欢迎的策略是降低亨廷顿的水平或抑制其聚集 - 或两者的组合。这样做的方法是“沉默”亨廷特基因，或激活促进蛋白质本身的降解的细胞机制。

现在，EPFL希拉勒·拉舒尔教授实验室的科学家们已经发现了一种新的酶，这种酶具有这两种功能。这种被称为TBK1的酶在调节杭丁顿蛋白的降解和清除中起着核心作用，并引入了阻止其聚集的化学修饰。Lashuel说:“我们相信，这代表了亨廷顿舞蹈症治疗发展的一个可行目标。”

TBK1是一种激酶。在细胞中，激酶是添加的酶磷酸基对蛋白质或DNA等各种生物分子。在该细胞的世界中，磷酸基团是能量载体，因此添加一个基本上'on'接收分子。

先前的研究表明，在亨廷顿蛋白中人工添加磷酸基可以阻止亨廷顿蛋白聚集并导致亨廷顿氏病。“然而，为了探索磷酸化的治疗潜力，我们需要确定在细胞内发挥作用的天然激酶，”Lashuel说。“在筛选了数百种激酶后，我们很高兴能够识别TBK1，因为它具有很高的特异性和效率。”

研究人员发现，当TBK1在亨廷顿的前17个氨基酸的任何地方添加磷酸盐群时，它会抑制其骨料的能力。这是亨廷特的正常和突变版本的情况。

此外，细胞中增加TBK1水平会导致杭丁蛋白链中一个特定氨基酸(丝氨酸)的过度磷酸化。这样可以稳定蛋白质并阻止其聚集。

最后，我们还发现TBK1向细胞发出信号，在杭丁顿蛋白聚集之前降解并清除它。这降低了整体杭丁顿蛋白水平，从而减少了细胞内聚集的形成。

他们的调查结果鼓励，科学家随后搬到了亨廷顿疾病的动物模型：蠕虫C.秀丽隐形。他们发现的是其先前的数据：过度表达TBK1激酶，保护蠕虫中的突变亨廷顿毒性，防止了亨廷顿疾病的发展。研究人员在培养的神经元中得到了类似的结果。

“我们的工作表明tbk1介导的磷酸化增加和/或促进突变体杭丁顿蛋白自噬清除代表了亨廷顿疾病治疗可行的治疗策略，“Ramanath Hegde说过这项研究。

“我们对这些发现感到非常兴奋，”Lashuel说。研究还显示TBK1可调节与其他神经退行性疾病有关的蛋白质的清除和降解。最近，TBK1的突变也与ALS有关，并导致自噬受损，从而导致聚集物的积累。我们的目标是找到小分子或药物途径，并开发这些药物来治疗多种神经退行性疾病。”

---

---