大脑中抵抗胰岛素抵抗的看门人

大脑在控制血糖水平方面起着重要作用。在2型糖尿病患者中，这种葡萄糖代谢大脑控制通常是功能失调的。迄今为止，这种现象的遗传因素仍然难以捉摸。来自Helmholtz Zentrum München和德国糖尿病研究中心(DZD)的一组科学家已经在《柳叶刀》杂志上发表文章临床研究杂志在男性中，DUSP8基因的基因变体会降低大脑对胰岛素激素的反应，从而增加患2型糖尿病的风险。

胰岛素是一种控制血糖水平的胰腺激素。胰岛素不仅能刺激血液中葡萄糖进入外周组织，还能作用于大脑，特别是下丘脑，以控制葡萄糖和能量代谢。在肥胖,胰岛素由于炎症信号的激活和随后对下游胰岛素受体的细胞反应的损害，它失去了一些活性。这种现象被称为胰岛素抵抗，是2型糖尿病发展的主要标志，但迄今为止尚未完全了解。最近的全基因组关联研究(GWAS)确定DUSP8为2型糖尿病风险基因。现在，科学家们已经研究了由Dusp8基因编码的蛋白Dusp8(双特异性磷酸酶8)如何调节糖耐量和糖耐量胰岛素敏感性。

DUSP8基因的遗传变异增加了2型糖尿病的风险

该研究的主要作者Sonja C. Schriever博士解释说:“携带有基因变异DUSP8的人患2型糖尿病的风险有中度增加，但DUSP8对该病病因的功能重要性尚不清楚。”“通过结合细胞模型，Dusp8功能丧失和获得小鼠和功能性核磁共振通过对DUSP8基因变异的人类的成像(fMRI)，我们现在揭示了DUSP8蛋白作为系统葡萄糖耐量和下丘脑胰岛素敏感性的看门人的特定作用，”资深作者Paul Pfluger教授补充道。在德国糖尿病研究中心(DZD)的框架内，两位科学家组成了一个由生物学家、流行病学家和临床医生组成的团队，能够解开Dusp8与2型糖尿病发展之间的分子机制。

Dusp8蛋白对下丘脑胰岛素敏感性具有调节作用

Dusp8蛋白对下丘脑和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的炎症过程具有调节作用。它似乎可以保护机体免受炎症信号的过度激活和下丘脑胰岛素敏感性受损。科学家们可以证明，雄性小鼠中缺失Dusp8基因而雌性小鼠中缺失Dusp8基因增加了下丘脑炎症，损害了HPA轴反馈，增加了基础应激激素水平，所有这些都加剧了胰岛素敏感性。小鼠Dusp8的性别特异性作用与人类志愿者的fMRI数据一致，显示携带Dusp8 2型糖尿病风险变异的男性而非女性下丘脑胰岛素敏感性降低。

Schriever总结道:“阐明小鼠模型中驱动受损下丘脑胰岛素敏感性的多系统过程是理解2型糖尿病风险基因DUSP8的机制基础的重要一步。”在未来的研究中，研究人员希望调查中枢胰岛素作用和DUSP8 2型的影响糖尿病有或没有T2D的人类受试者的下丘脑-垂体-肾上腺轴风险变异。

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