寻找一种基因疗法来逆转肺纤维化与衰老有关

特发性肺纤维化是一种目前无法治愈的潜在致命疾病，与某些突变或高龄有关。西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的端粒和端粒酶研究小组曾开发出一种有效的治疗基因缺陷引起的纤维化小鼠的疗法。现在，他们证明同样的疗法可以成功地用于治疗与年龄相关的纤维化小鼠。

“关于人类，我们的结果表明，可以制定治疗以防止与老龄化相关的肺纤维化的发展，”在出版的研究中的研究主要调查员Maria Blasco说细胞生物学杂志。

在老鼠身上测试的治疗是一种基因疗法，它能激活体内端粒酶的产生。端粒酶是一种修复染色体末端端粒的酶。布拉斯科说，这种疗法在动物模型中非常有效，没有观察到任何副作用。

端粒功能障碍导致肺纤维化

西班牙约有8000人患有肺纤维化。在这种疾病中，肺组织变得僵硬和结疤，患者发展为进行性呼吸短促。它被认为是由遗传和环境因素共同引起的。接触有毒物质起到了重要作用，但要使这种疾病表现出来，患者必须是高龄或有潜在的遗传条件。

CNIO团队已经在之前的研究中表明，基因因素与端粒功能障碍有关。端粒是一种结构，就像“末端帽”一样，保护所有细胞的染色体末端。

早在2015年，团队创造了一个动物模型对于肺纤维化 - 一种小鼠，在其他特征中，缺乏端粒酶基因。在这种小鼠模型中，肺泡II型细胞或II型肺细胞 - 对于肺组织再生的重要性 - 由于端粒功能障碍而最终死亡。因此，小鼠发育了腐蚀性的肺纤维化，因为呼吸上皮不能定期更新;这种周期性再生使组织保持健康，并且免受有害空中物质引起的可能损害。

年龄相关的纤维化

缺乏端粒酶基因的小鼠模型真实地模拟了由影响端粒的突变引起的人类疾病。然而，在肺纤维化病例中发现的特异性突变相对较少。在绝大多数患者中，没有任何迹象表明有特定的突变，但所有患者都有一个共同点:高龄。

的确，端粒可以仅仅通过衰老过程而变得缺陷。布兰科领导的团队对端粒和衰老过程进行了开创性的研究。端粒是覆盖染色体末端的蛋白质结构;它们随着细胞分裂而缩短。在一个人的一生中，经过多次细胞分裂后，它们变得很短，不再能够保护染色体。细胞将其解释为一个错误并停止分裂，从而使组织不能再再生。

在现在发表的论文中，研究人员表明，与衰老相关的端粒功能障碍发生在肺泡II型细胞中，这在肺组织再生中起主要作用。该团队因此发现了肺纤维化和衰老之间联系的分子基础，这一联系在临床环境中可以清楚地看到。

肺表面活性物质损失

新研究详细描述了老化对肺组织的影响。一种这样的效果是肺泡II型细胞停止执行工作。

除了再生组织之外，这些细胞还产生并释放称为肺表面活性剂的脂质 - 蛋白质复合物，其促进肺部完成的机械工作。“当我们呼吸时，肺组织必须膨胀，每分钟六到十次，这意味着大量的体力劳动。肺表面活性剂在润滑肺中起重要作用组织，保持它的弹性，并减少扩展和收缩它所需的工作量。如果II型肺细胞不能再生，就不会产生表面活性剂，从而导致肺僵硬和纤维化。”参加了这项研究的马德里孔普卢腾斯大学的Jesús Pérez-Gil说，他的团队是该领域的专家。

“我们观察到一种非常明显的关系端粒II型肺细胞的状态，动物肺表面活性剂的生产和纤维化发育，“Pérez-Gil补充道。”在这里，我们在分子水平，细胞和组织的生物和物理变化下解决了对端粒的影响，以及对健康的影响动物，整个生物体。“，表明了这项研究的第一个作者的SergioPiñeiro。

对各种类型的纤维化治疗

2018年，CNIO团队开发了一种基因疗法，可以逆转缺乏端粒酶基因的小鼠的肺纤维化。这种疗法的基础是暂时激活端粒酶的表达。一种用作端粒酶基因载体的病毒被静脉注射到小鼠体内。效果-牙槽型II细胞长端粒 - 是暂时的，但是肺组织诱导再生成功。

同样的疗法现在被用于衰老小鼠。这在他们身上也起了作用。“telomerase-activating基因治疗“所有小鼠的纤维化都阻止了纤维化，包括没有遗传改变的没有遗传改变，”布拉斯科解释说。

这延长了治愈的可能性肺纤维化几乎所有的案件纤维化作为研究人员在论文中得出结论：“这些发现有助于更好地了解[端粒酶基因]作为未来治疗方法的潜在目标的重要性特发性肺纤维化。"

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