遗传背景影响单基因变异的疾病风险
当人们知道他们从基因上容易患上某种疾病，比如家族性高胆固醇血症时，生活可能会发生戏剧性的变化。家族性高胆固醇血症是指基因突变会导致胆固醇升高，并增加过早心脏病发作的风险。但是这种疾病的预测是复杂的:并不是每个携带这种高风险单基因变异的人都会患上这种疾病。
现在，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所、麻省总医院(MGH)和哈佛医学院的研究人员与IBM研究和健康技术公司Color合作，发现了一个可能的原因。他们研究了基因和临床数据从超过80000人,发现一个人的遗传背景不仅影响心脏病的风险在人们携带家族性高胆固醇血症基因变异,而且乳腺癌和结肠直肠癌的风险高危患者单基因变异使他们易罹患这些疾病。
此外，研究小组还发现，对于一些具有高危单基因变异的人来说，拥有较低的多基因得分——这就解释了在整个基因组中传播疾病的许多常见基因变异的微小贡献——可以降低他们患病的风险，使其更接近人群的平均水平。
这些发现发表在自然通讯,具有生物学和临床意义。它们有助于解释为什么一些有遗传易感性的人不会患上疾病，也为更准确地解释患者患病的遗传风险提供了方法。最终，这项研究的见解可以指导临床实践中更明智的决策和遗传咨询——例如，更准确地确定哪些患者应该进行更频繁的疾病筛查。
该研究的第一作者之一、MGH的心脏病学研究员Akl Fahed说:“患者和临床医生通常认为，拥有一种高风险的变体会使最终几乎不可避免地患上这种疾病，但实际上，一个重要的子集会继续正常生活。”是布罗德医学与人口遗传学(MPG)项目的博士后。“传统的方法是关注与疾病相关的单个碱基对突变，但基因组中有30亿个碱基对。所以我们问你，你其余的基因组是否可以帮助解释我们在这些患者身上看到的不同发病率，答案显然是肯定的。”
Broad的Minxian Wang和Julian Homburger of Color是这项研究的其他共同作者。
多基因的力量
这项研究集中在三种疾病上:家族性高胆固醇血症，即单基因变异阻止身体从血液中清除胆固醇，提高心脏病风险;林奇综合症，即dna修复基因的缺陷常常导致结肠直肠癌;以及由BRCA1或BRCA2基因缺陷引起的遗传性乳腺癌。大多数有这些高风险变异的个人和家庭仍然不知道他们的先天风险，而且他们不能通过家族史或其他可靠地确定风险因素(详细介绍在配套出版物中)。
研究人员分析了80298人的基因和临床信息，其中包括61664名英国生物样本库参与者和19264名女性，她们通过Color检测了乳腺癌高危变异。他们寻找具有特定高风险变异的人，计算他们的疾病多基因得分，然后通过他们的医疗记录确定这个人是否患有疾病。
资深作者阿米特·v·凯拉(Amit V. Khera)说:“在过去进行这类研究时，存在两个主要障碍。”凯拉是MGH基因组医学中心(Center for Genomic Medicine)一个研究小组的负责人，也是Broad MPG的副主任。“你需要有和没有高风险变异的参与者的非常大的数据集，你需要在这些人身上计算出高质量的多基因分数，以量化他们的遗传背景。”基因界现在才刚刚开始接触到这些关键工具。”
研究小组发现，对于一小部分具有高风险单基因或“单基因”变异的人来说，高多基因得分会使他们的总体患病风险增加一倍多，从估计的平均35%到41%到80%。
例如，研究人员估计了一个人在75岁之前患心脏病的风险，分析了他们的单基因变异和多基因背景的影响，计算出在高风险变异但多基因分数低的人群中，风险低至17%。但那些拥有高风险变异和高多基因得分的人患病风险高达78%。
对于那些有高危变异的人来说，这种风险梯度从13%到76%的乳腺癌，到11%到80%的结肠直肠癌。但在所有这三种疾病中，有利的多基因背景降低了患病风险，使其接近于没有高风险变异的普通人。
“风险的变化是惊人的，”Khera说。“对于乳腺癌来说，女性的患病风险是13%还是76%可能非常重要，这关系到她是选择进行乳房切除术还是频繁接受影像检查。此外，对于林奇综合症，更精确的风险估计可能同样是完全切除结肠或频繁进行结肠镜检查的决定因素。”
这些发现与之前的研究一致，其中一项研究关注的是患乳腺癌高危变异的一大群人，另一项研究分析了处于医疗保健系统中的患者的复杂特征，如身高或胆固醇水平。最近，Broad研究人员的一份独立报告也扩展了这种多基因和单基因风险对血液性状和疾病的相互作用，表明这一概念适用于人类条件。
基因组解释工具
该研究还为一种评估疾病风险的新方法提供了科学基础，其中遗传背景增加了风险估计的准确性，即使对于那些具有高风险变异的人。除了遗传因素，研究人员计划建立模型来解释其他与疾病风险相关的非遗传因素。
“我们研究了单基因和多基因疾病风险的相互作用，”Fahed说。但基因只是其中的一部分。对于心脏病，风险包括其他因素，如血压和生活方式风险，如吸烟。重要的是要考虑到这些因素，并开发出更全面集成的风险模型。”
随着多基因评分和疾病风险模型进入常规医疗实践，研究人员说，这些强大的临床工具可以使患者更好地理解、预测和预防疾病使用基因信息——Khera已经在MGH的预防基因组学诊所中实施了这个想法，他是MGH的联合创始人。今年秋天，该诊所将开始提供Color开发的临床测试，评估单基因和多基因心脏风险疾病。
“我们很高兴能够在未来几个月为我们的患者提供最先进的基因风险评估。我们下一步的工作之一是教育医生和患者更先进的基因风险预测因子，比如多基因分数。”Khera说。“但还有重要的工作要做，以进一步验证在其他人群中的综合遗传风险模型。”可靠地将单基因变异归类为高风险，并使用多基因分数对人群进行分层的能力在欧洲血统的人群中要高于其他群体，这只是因为这是我们的大部分训练数据的来源。因此，我们需要使数据集多样化，并改进模型，以便它们能很好地适用于来自不同祖先的人，确保基因组风险分层使每个人受益。”
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