2020年8月13日,

乙型肝炎:自然控制者阐明免疫机制

由乙型肝炎病毒(HBV)引起的人类感染是一个主要的公共卫生问题。尽管有有效的保护性疫苗，但据世卫组织估计，全世界仍有2.5亿多人慢性感染。乙型肝炎病毒感染与肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌相关，每年造成约100万人死亡。到目前为止，还没有特定的治疗方法可以完全消除病毒并治愈慢性乙肝病毒感染。然而，引人注目的是，大约1%的慢性乙肝病毒感染者(被称为自然控制者)能够自发恢复。为了提高我们对对HBV感染具有保护作用的抗体反应的理解，来自巴斯德研究所和Inserm的科学家与瑞士罗氏创新中心合作，生产了针对病毒包膜抗原的人类单克隆抗体，称为HBsAg，从乙型肝炎疫苗接种者和自然控制者中分离的血液记忆B细胞。

乙型肝炎是人类主要疾病之一:据估计，已有20亿人感染了乙型肝炎病毒超过2.5亿人是能够多年传播病毒的慢性携带者。慢性携带者面临着因肝硬化或肝癌而死亡的高风险，这些疾病每年夺去约100万人的生命(见我们的情况说明书)。

目前没有治疗急性肝炎和提高康复机会的药物。但一些被称为“自然控制者”的罕见患者会经历血清转化——他们会产生对抗病毒的抗体，这种抗体可以在血液中检测到，提供类似于疫苗接种的预防疾病的保护。对乙肝病毒的反应感染，由称为B淋巴细胞的免疫细胞产生的特异性抗体能够识别HBsAg，其中一些能够阻止病毒感染(中和)，并通过破坏受感染的肝细胞(肝细胞)来繁殖。因此，这些抗体似乎在消除乙肝病毒和保护免受感染方面发挥了关键作用。

乙肝病毒治疗的新途径

与瑞士罗氏创新中心合作的体液免疫学实验室(Institut Pasteur / INSERM U1222)，研究了参与预防HBV感染的抗体反应，并详细分析了针对病毒的抗体的特性。来自由James Di Santo和Pierre Charneau(巴斯德研究所)领导的单位，以及Stanislas Pol(科钦医院)和Camille Sureau(法国输血研究所)领导的小组的科学家，生产并鉴定了大约100个人类单克隆抗体从疫苗接种者和慢性感染治愈者(自然控制者)的血液中分离的记忆B细胞表达的HBV表面抗原(HBsAg)。

巴斯德研究所体液免疫学实验室主任、这项研究的研究者Hugo Mouquet解释说:“这项研究表明，接种者和自然控制者能够针对HBsAg的不同区域产生广泛的抗体。”控制者产生的绝大多数抗hbsag抗体具有中和作用，能够与世界范围内流行的不同HBV亚型发生反应。除了在体外低浓度下的中和能力外，在HBV感染的小鼠模型中测试的候选抗体在体内导致了病毒血症(特定病毒在血液中的病毒颗粒水平)的大幅下降。重要的是，被动地将从控制对象中分离出来的具有广泛中和性的抗体Bc1.187注入受感染的小鼠中，可导致病毒血症的急剧减少，并在一些小鼠中实现了治疗后对感染的长期控制。

“中和抗体因此，针对HBsAg的药物似乎在慢性感染患者的感染自然控制中发挥了关键作用，”Hugo Mouquet继续说。抗体Bc1.187是治疗慢性HBV感染患者的一种极有前途的治疗工具和/或多克隆免疫球蛋白的替代品，多克隆免疫球蛋白用于某些适应症，以防止病毒在人类中传播。