一种特定酶的缺失会增加老鼠的脂肪代谢和运动耐力

糖和脂肪是每个细胞，组织和器官的主要燃料。对于大多数细胞，糖是所选的能源来源，但当营养素稀缺时，例如在饥饿或极端劳累期间，细胞将切换到断裂脂肪。

尚未完全理解细胞如何重新推动其新陈代谢的机制尚不完全理解，但新的研究揭示了一种这样的机制关闭时令人惊讶的后果：耐力增加锻炼。

在8月4日出版的一项研究中细胞代谢美国哈佛大学医学院的研究人员发现，这种名为脯氨酰羟化酶3 (prolyl hydroxylase 3, PHD3)的酶在感知营养物质可利用性和调节营养物质的能力方面发挥了关键作用肌肉细胞分解脂肪。当营养素丰富时，PHD3充当抑制不必要的脂肪代谢的制动器。当燃料低并且需要更多的能量时，这种制动器被释放，例如在运动期间。

研究显示，阻断小鼠的PHD3生产导致某些健身措施的显着改善。与其正常的凋落物相比，缺乏PHD3酶的小鼠越来越长，跑步机比跑步机更长，50％，并且具有更高的VO2 MAX，一种有氧耐久性的标记，可测量运动期间的最大氧气吸收。

作者说，这些发现揭示了细胞代谢燃料的关键机制，并为更好地理解肌肉功能和健康提供了线索。

“我们的研究结果表明，全身或骨骼肌中的PHD3抑制对耐力运动能力，运行时间和跑步方面的健身有益，”HMS Blavatnik Institute教授Marcia Haigis的高级学习作者Marcia Haigis表示。“了解该途径以及我们的细胞如何代谢能量和燃料可能在生物学中具有广泛的应用，从癌症控制到行使生理学。”

然而，作者说，需要进一步的研究来阐明是否可以在人类中操纵该途径以改善疾病环境中的肌肉功能。

海吉斯及其同事们探讨了PHD3的功能，这是他们发现在以前研究中某些癌症中调节脂肪代谢的作用的酶。他们的作品表明，在正常情况下，PHD3在化学上改变另一种酶ACC2，这反过来又可以防止脂肪酸进入线粒体被分解为能量。

在目前的研究中，研究人员的实验表明，PHD3和另一种称为AMPK的酶同时控制ACC2的活性来调节脂肪代谢，这取决于能量可用性。

在富含糖的病症中生长的孤立的小鼠细胞中，该团队发现PHD3化学改变ACC2以抑制脂肪代谢。然而，在低糖条件下，AMPK激活并使其对抗ACC2的不同，反对化学改性，其抑制PHD3活性，并允许脂肪酸进入线粒体待分解为能量。

这些观察结果在活老鼠身上得到了证实，这些老鼠被禁食以诱发能量缺乏状态。在禁食小鼠中，与喂食小鼠相比，骨骼肌和心肌中依赖于phd3的ACC2化学修饰明显减少。相反，ampk依赖性的对ACC2的修饰增加。

长,进一步

接下来，研究人员探讨了抑制PHD3活性的后果，使用不表达PHD3的遗传修饰的小鼠。由于PHD3在骨骼肌细胞中最高度表达，并且AMPK先前已被证明可以提高能源支出和运动耐受性，团队进行了一系列耐力运动实验。

“我们要求的问题是，如果我们淘汰博士学位，”海吉斯说，“这会增加脂肪燃烧能力和能源生产，并对骨骼肌有益效果，依赖于肌肉功能和运动能力的能量依赖于能量和运动能力？”

为了调查，团队培训了年轻，PHD3缺陷的小鼠在倾斜的跑步机上运行。与具有正常PHD3的小鼠相比，它们发现这些小鼠在达到疲惫点之前显着且进一步进一步。这些pHD3缺陷小鼠还具有较高的氧气消耗率，而通过增加的VO2和VO2 MAX反映。

之后耐力锻炼，PHD3缺陷小鼠的肌肉增加了脂肪代谢的速率和改变的脂肪酸组成和代谢谱。对ACC2的PHD3依赖性修饰几乎无法察觉，但AMPK依赖性改性增加，表明脂肪代谢的变化在提高运动能力方面发挥作用。

这些观察结果在经过基因改造的老鼠身上是正确的，这些基因改造的老鼠专门防止PHD3的产生骨骼肌据作者说，这表明肌肉组织中PHD3的减少足以提高运动能力。

“看到这一点对运动能力的重要影响很令人兴奋，这可以通过特定于肌肉的PHD3敲除来概括，”海吉斯说。“PHD3损失的效果非常坚固和可重复。”

该研究团队还进行了一系列分子分析，详细描述了PHD3修饰ACC2的精确分子相互作用，以及AMPK如何抑制其活性。

研究结果表明，通过抑制PHD3提高运动性能的新潜在方法。虽然调查结果很有趣，但作者指出，需要进一步的研究以更好地理解阻断PHD3对运动能力有益效果。

此外，海格斯及其同事在之前的研究中发现，在某些癌症中，如某些形式的白血病，突变细胞表达的PHD3水平明显较低，并消耗脂肪以促进异常生长和增殖。努力控制这一途径作为治疗此类癌症的潜在策略，可能有助于为其他领域的研究提供信息，如肌肉紊乱。

它仍然尚不清楚PHD3损失是否存在任何负面影响。要知道PHD3是否可以在人类中操纵 - 对于运动活中的性能增强，或者对于某些疾病的治疗 - 作者认为，在各种背景下需要额外的研究。

目前还不清楚PHD3的减少是否会引发其他变化，如体重减轻、血糖和其他代谢标志物，目前该团队正在研究这些变化。

海格斯说:“对这些过程和PHD3功能的潜在机制有更好的理解，可能有一天会帮助解锁人类的新应用，比如治疗肌肉紊乱的新策略。”

关于该研究的其他作者包括海京yoon，jessica spinelli，萨曼Zaganjor，萨兰达德国，伊丽莎白兰德尔，AFSAH Dean，Allen Clermont，Joao Paulo，Daniel Garcia，Hao Li，Olivia Rombold，Nathalie Agar，Laurie Goodyear，Reuben Shaw，Steven Gygi和Johan Auwerx。

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