新的Protac增强其细胞内积聚和蛋白质敲低

癌症疗法有时涉及介导参与参与癌症形成和增殖的特定细胞内蛋白质的崩溃的药物。蛋白水解靶向嵌合体或斑块是一种有希望的蛋白质降解分子类型，但它们的有效性是通过其在细胞内积聚的有限能力来挑战。

在本研究中发表在杂志中自然通信，由贝勒医学院的研究人员领导的团队制定了一种改进的Protac，不仅是降解剂的细胞内积累和功能，而且作为抑制剂靶蛋白。这一令人兴奋的发现导致了最近资助的国家癌症研究所（NCI）的资助研究授权在一百分位数上得分。研究人员希望他们的作品可用于在未来开发最佳的临床应用的Protacs。

“protacs是由两部分组成的分子：一个与目标结合蛋白质还有与酶泛素连接酶的另一个环节。两部分由化学接头加入，“相应作者金王博士，药理学与化学生物学副教授和贝勒的分子和细胞生物学副教授。

一旦Pratac与其靶蛋白和遍霉素连接酶结合，连接酶将将泛素基团附着到靶蛋白的表面上，该蛋白质的表面标记为细胞内蛋白酶的降解。

王和他的同事对提高Protac降解细胞内靶蛋白的能力感兴趣。从他们多年的多年在有机化学和化学生物学领域绘制，他们尝试了不同的化学粘合剂，以确定它们如何影响Protac的功效。偶然，他们发现特定类型的化学可以增强Protac的细胞内积聚。

制作改进的protac

研究人员与Protac的着名目标合作，酶Bruton的酪氨酸激酶（BTK）。它们使用不同类型的粘合剂 - 可逆的非共价，可逆的共价和不可逆转的共价 - 构建靶向BTK的斑块。

“当我们比较不同的构建能力，以便降解BTK的能力，我们很兴奋地发现氰基 - 丙烯酰胺的可逆性共价化学粘合剂显着增强了Protac的细胞内积累和目标接合，比其他人更好，“王立实验室博士后助理博士副教士。

“此外，我们开发了RC-1，一种可逆的共价BTK Protac，可作为BTK抑制剂和降解者有效，”药理学助理教授副第一作者兼助理教授化学生物学在贝勒。“这代表了Protacs的新动作机制。我们的作品表明，可以应用这种改善Protacs的这种策略来靶向其他分子。”

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