一种温柔的治疗方法

心血管疾病是人类死亡的主要原因。在世界范围内，随着人口的老龄化，治疗心力衰竭的负担正在增加;心脏移植的机会无法跟上。由于成年心肌细胞是终末分化的，不增殖，再生可能是答案。像成纤维细胞这样的支持细胞可以在体外直接重新编程，但这些诱导心肌细胞(iCMs)不如体内的成熟。现在，筑波大学(University of Tsukuba)的研究人员已经确定了基质刚度和机械转导在心脏重编程中的作用，表明柔软度与原生心肌相当的基质可以提高这种转化的效率约15%。

哺乳动物的心肌在损伤后基本上没有再生能力。相反，一个非收缩的纤维疤痕形成来维持结构完整性；代偿性肥厚往往不足以防止最终的心衰。虽然细胞移植有潜力，但损伤心肌的再生是直接的重新编程大量的心脏成纤维细胞是一种可行的替代策略。

研究人员试图研究心脏重编程的信号通路以及潜在的机械转导过程细胞将物理应力转换为电化学信号。他们首先制备了基质包覆的聚苯乙烯盘子和基质为基础的水凝胶，以复制具有从脑组织到骨骼弹性的细胞外基质(ECM)。这些底物被转基因小鼠成纤维细胞所覆盖，这些成纤维细胞随后被转导为四种心脏转录因子，Gata4, Mef2c, Tbx5和hand2 (GHMT)，以产生iCMs。

资深作者Masaki Ieda教授说:“四周后，我们发现软基质显示出明显更多的自发跳动的iCMs，最大限度地在那些匹配的原生心肌上。”“此外，利用创新的高速视频显微镜和运动矢量分析，我们发现在这些基质上iCM收缩/弛豫速度增加，从而说明了它们的功能成熟。”

进一步的免疫细胞化学、western blot分析和荧光激活细胞分选分析有助于阐明潜在的机制和信号通路。研究人员发现，软ECM通过抑制两种相关的转录辅激活因子YAP和TAZ，从而抑制成纤维细胞信号，促进心脏重编程。阐明了上游机械转导途径;YAP/TAZ的抑制是由整合素(促进和信号ECM粘附的跨膜受体)、Rho/ROCK(调节细胞形状和运动的激酶)和肌动球蛋白(收缩蛋白复合物)的抑制介导的。

Ieda教授解释了他们研究结果的意义:“心脏病发作后，愈合的心肌由于纤维化而变硬。了解基质柔软度和机械生物学如何影响心脏重编程可以为临床研究提供信息。心肌成纤维细胞的直接重编程可能使心肌梗死恢复期患者的非收缩性瘢痕被功能肌肉取代。”

---

---