为人类疱疹病毒6B开发的疫苗

由Mori Yasuko教授(来自神户大学医学院传染病中心临床病毒学部)领导的一个研究小组发现，HHV-6B糖蛋白复合物gH/gL/gQ1/gQ2是一种有效的人类疱疹病毒6B (HHV-6B)候选疫苗。目前仍没有治疗或预防HHV-6B感染的方法，而这项研究是世界上首次尝试开发一种疫苗。研究结果发表在《美国科学杂志》的网站上PLOS病原体7月23日。

要点

• 人类疱疹病毒6B (HHV-6B)是一种感染绝大多数婴儿时期的病原体。它不仅会引起下疹，伴随发烧症状和随后的皮疹(红疹)，还会引发严重的并发症和持久的后遗症，如热性惊厥、脑炎(脑炎)和脑病。
• 有效预防或治疗HHV-6B感染的方法尚未建立。感染率极高，风险很大，HHV-6B占据。希望实现一个疫苗将使婴儿接种对HHV-6B进行接种，导致这种病毒的预防普及。
• 该研究组以前发现了HHV-6B糖蛋白复合物，其是HHV-6B感染的必要因素。在这项研究中，它们用这种复合物作为疫苗抗原并分析其有效性。
• 研究群用纯化的病毒抗原接种小鼠，所述病毒抗原联合免疫刺激剂，称为佐剂，表明这诱导了对HHV-6B的有效免疫力。此外，还显示与佐剂的组合诱导细胞免疫。
• 这些成功的结果是向实现安全有效的HHV-6B疫苗迈出的一大步。希望本研究能够进行临床试验。

研究背景

人疱疹病毒6B（HHV-6B）通过家庭成员的唾液转移到婴儿，导致exanthem子属于38°C的发烧症状，然后在身体上进行皮疹（玫瑰花淋巴）。绝大多数人都感染了HHV-6B。感染期为6个月至2岁;这种恰逢从母亲接收的抗体的递减。

在大多数情况下，婴儿康复没有任何严重的症状，但严重的并发症可能发生。例如，据报道，在日本，每年约有150名婴儿患有脑炎或脑病，造成约一半的婴儿产生持久的后遗症。因此，开发一种疫苗来保护婴儿免受HHV-6B感染至关重要，因为目前没有针对该病毒的既定治疗方法或预防措施。

此前，Mori教授的研究小组发现了糖蛋白复合物gH/gL/gQ1/gQ2，它在HHV-6B病毒的表面表达。他们还发现，这种复合物与CD314 (OX40)之间的相互作用是感染的关键，CD314 (OX40)在受刺激的t细胞上表达。一种针对gH/gL/gQ1/gQ2复合物的抗体能够预防HHV-6B感染。因此，该小组也在进行研究，从老鼠的抗体中产生抗体，用于人体。

从这种积累的知识和经验来看，以下想法：如果接种与复合物的GH / GL / GQ1 / GQ2复合诱导的免疫接种，可以实现对HHV-6B感染的有效免疫应答。

研究发现

研究人员开发了一种基于HHV-6B gH/gL/gQ1/gQ2复合物的疫苗。(该疫苗已由BIKEN基金会和神户大学提交专利申请(专利申请号:2017-509816))。他们通过基因修饰技术生成了gH/gL/gQ1/gQ2复合体。利用该复合物作为疫苗抗原，与佐剂联合接种小鼠，并分析其免疫诱导作用。

HHV-6B gH/gL/gQ1/gQ2复合体是一种复杂的分子，在细胞中由四种蛋白质构成。一种在培养细胞中同时表达所有蛋白质的方法被开发出来来培养这种复合物。经证实，该方法生成的HHV-6B gH/gL/gQ1/gQ2配合物仍保留其与靶受体分子CD134 (OX40)结合的功能。

将复合物与佐剂氢氧化铝（缩写至alum）组合，其广泛用于当前疫苗，并以几种剂量施用小鼠。分析免疫应答;结果证实，在小鼠的血清中存在疫苗诱导抗体，并且它们的血清实际上防止了HHV-6B感染细胞。此外，显示糖蛋白复合物本身具有激活的树突细胞，诱导先天免疫。

此外，还开发了具有寡核苷酸D35（可诱导细胞免疫）及其运输蛋白，DOTAP脂质作为佐剂的疫苗作为佐剂。该疫苗被证明是诱导甚至更强的抗体反应。研究了在抗免疫实验和对GH / GL / GQ1 / GQ2复合物的免疫实验和免疫细胞应答后从小鼠中提取脾细胞。结果表明，对接种Alum / D35 / dotap组合的组的抗原的反应较强，并确认诱导细胞免疫。额外的分析结果表明，CD4 T细胞是抗原的主要响应者。

研究人员还研究了通过与GH / GL / GQ1 / GQ2复合物接种的血清抗体诱导是否实际上阻止了动物的HHV-6B感染。该实验利用免疫细胞 - 人源化小鼠开发HHV-6B感染的动物模型。作为阴性对照，将人源化的小鼠用来自小鼠的血清给药，所述小鼠仅给予含有佐剂的疫苗。然后用HHV-6b注射人源化小鼠。在阴性对照组的脾脏中检测到内部和许多病毒抗原的病毒。

另一方面，病毒在人源化的小鼠中没有增殖，该小鼠接受从含有GH / GL / GQ1 / GQ2络合物的疫苗接种的小鼠提前施用血清。而且，这些人源化小鼠的脾脏中几乎没有病毒抗原。这表明疫苗的诱导免疫与小鼠的HHV-6B感染有效。

进一步发展

尽管它对所有婴儿的健康构成了潜在风险，但仍未建立了HHV-6B感染的有效治疗和预防方法。该研究的结果代表了迈向疫苗有效预防HHV-6B感染的巨大步骤。结果证明，该疫苗，其使用GH / GL / GQ1 / GQ2复合物作为抗原，有效地诱导免疫系统反应。此外，疫苗从安全方面承诺，因为它是一种亚基疫苗，其除了复合物之外不含其他病毒衍生的分子。目前，许多婴儿在3个月时，许多婴儿对称为DPT-IPV疫苗（D：白喉，P：Pertussis，T：Tetanus和IPV：灭活脊髓灰质病毒）的综合接种。希望能够将HHV-6B接种加入该疫苗以防止婴儿收缩。

感染后，HHV-6B在其宿主内部保持潜在的一生。它可以通过诸如药物诱导的超敏反综合征或免疫下降的条件重新激活，并且据报道据报道以引发各种疾病。特别是，当造血干细胞移植用于治疗白血病时，这是一个问题，导致高频率的HHV-6B重新激活，这可能导致危及生命的脑炎。本研究开发的疫苗，当与佐剂相结合时，不仅可以授予体液免疫，而且还可以诱导细胞免疫力。换句话说，该疫苗可以诱导对HHV-6B的强烈免疫应答。据信，它也可用于抑制经历造血干细胞移植器中的HHV-6B感染。

接下来，研究人员将在这些结果上建立，收集关于疫苗的有效性和安全性的数据，然后进行临床试验。他们的目标是在日本开发的开创性HHV-6B疫苗到世界。

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