稀有遗传症中的异常神经功能研究

一项基因研究已经确认了一种罕见的遗传性疾病的患者皮质细胞电活动中的神经元异常22Q11.2删除综合征。特定基因的过表达和接触几种抗精神病药物有助于恢复正常细胞功能。该研究由国家卫生研究院资助（NIH）并发表于此自然医学，阐明了可能导致22 Q11.2缺失综合征的精神疾病发展的因素，并有助于确定可能的治疗发展目标。

22Q11.2删除综合征是A.遗传性疾病由22号染色体q11.2位置的遗传物质缺失引起。人与22q11.2删除并发症状可以体验心脏异常，免疫功能差，异常腭裂，骨骼差异和发育延误。此外，这种删除旨在赋予20-30％的风险自闭症谱系障碍(ASD)和高达30倍的精神病风险增加。22q11.2缺失综合征是ASD患者中最常见的基因拷贝数变异，多达四分之一的这种基因综合征患者发展为精神分裂症谱系障碍。

“这是最大的同类研究的患者捐赠的细胞的数量,这是重要的关注主要精神疾病的遗传风险因素,”David Panchision说博士,首席发育神经生物学项目的美国国立卫生研究院的国家精神卫生研究所。“重要的是，这项研究显示了神经元功能上的一致的、特定的患者控制差异，以及开发治疗这种疾病的新疗法的潜在机制靶点。”

虽然这种遗传综合征的一些效果，例如心血管和免疫问题，但可以成功管理，但相关的精神效应更具挑战性。这部分是因为中枢神经系统中有助于这种综合征在精神疾病的潜在细胞缺陷并不了解。虽然最近对啮齿动物模型中的22Q11.2缺失综合征的研究已经提供了与综合征相关的可能脑电路水平异常的重要见解，但需要了解人类中的神经元途径。

探讨与精神疾病相关的神经途径，在22 Q11.2删除综合征中，Sergiu Pasca，M.D.他与来自其他几所大学和研究所的研究人员组成了一个团队，从15个22q11.2缺失的人和15个没有这种综合症的人身上创造了诱导多能干细胞——将成年皮肤细胞重新编程成不成熟的干细胞样状态的细胞。研究人员利用这些细胞在培养皿中创造了三维的大脑类器官，这些器官再现了发育中的人类大脑皮层的关键特征。

“令人兴奋的是，这三维蜂窝模型的大脑自组织，如果引导类似于脑皮质，则含有功能性谷氨酸神经元深层和浅表层和非反应性星形胶质细胞，可以在文化中维持多年。因此，对这些患者衍生的模型研究神经精神疾病的潜力有很多兴奋，“Pasca博士说。

研究人员分析了基因表达在类器官发育的100天内。他们发现，在使用22q11.2缺失综合征个体的细胞制造的类器官中，与神经元兴奋性相关的基因表达发生了变化。这些变化促使研究人员进一步研究这些神经元中与电子信号和通信相关的特性。神经元的一种通信方式是通过控制细胞膜正负电荷的变化来进行电子通信。当离子(如钙离子)通过细胞膜上的小通道进出细胞时，这种电荷就产生了。研究人员对来自22q11.2缺失综合征患者的数千个细胞进行了成像，并记录了数百个神经元的电活动，发现钙在细胞内外转移的方式存在异常细胞与细胞膜的静止电势缺陷有关。

一个叫做基因DGCR8.是22q11.2缺失综合征中缺失的遗传物质的一部分，此前曾与该综合征啮齿动物模型中的神经元异常相关。研究人员发现，该基因的杂合子缺失足以引起他们在22q11.2来源的神经元中观察到的兴奋性变化和过表达DGCR8.使细胞功能部分恢复正常。此外，用三种抗精神病药物(莱克傲、舒必利或奥氮平)中的一种治疗22q11.2缺失综合征神经元，可在几分钟内恢复观察到的神经元静息膜电位缺陷。

“我们惊讶地看到控制神经元的损失和患者神经元的恢复DGCR8.基因分别可以诱导和恢复兴奋性，膜电位和钙缺陷，“Pasca说。”向前移动，这个基因或下游微小罗纳或其调节的离子通道/转运仪可以代表2011年第22季度的新型治疗途径.2删除综合症。“

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