小脑蛋白质降解降低导致运动功能障碍

日本库曼托大学的一个研究团队开发了一种动物模型，该模型可通过抑制小脑神经元中的伴侣蛋白介导的自噬（CMA），再现类似于脊椎脑脑共济失调（SCA）（SCA）的小脑神经变性。由于表达CA导致蛋白质的细胞中CMA活性降低，因此预计CMA将成为SCA的新治疗靶点 - 目前尚无基本治疗的疾病。

SCA是由多个基因引起的一种遗传性，棘手的神经系统疾病。它引起小脑的萎缩和神经退行性，其特征是进行性运动功能障碍（如开创性和肌腱障碍）（一种脑部疾病，导致言语中使用的肌肉失去控制）。根据因果基因，它被分类为48种不同类型，以及导致的共同机制小脑SCA中的萎缩和共济失调尚不清楚。

这细胞活生物体具有一种称为自噬的机制，该机制通过分解细胞内成分，这种不必要的蛋白质并消除致病性微生物来维持稳态。伴侣介导的自噬（CMA）（一种自噬）将细胞内成分传输到溶酶体中，使用分子伴侣HSC70和溶酶体膜膜蛋白HSC70和LAMP2A降解。最近的研究表明，CMA参与了神经元蛋白稳态的维持，并降低了CMA活动参与帕金森氏病的发病机理。CMA与帕金森（Parkinson's）这样的神经退行性疾病的关系引起了很多关注。

库曼托大学的研究人员开发了一种评估细胞中CMA活性的原始方法，并研究了其与神经退行性疾病的发病机理的关系。在发现在表达几种SCA引起蛋白质的细胞中观察到CMA活性降低后，他们假设降低的CMA活性可能是SCA发病机理的常见部分。

他们通过施用与腺相关的病毒载体产生了小脑神经元中CMA活性降低的小鼠。这些载体能够引入一个特异性降低LAMP2A的基因，从而导致渐进的运动功能障碍。在运动功能障碍的早期阶段，组织学分析显示对小脑神经元或小脑结构的形态没有影响。然而，神经胶质细胞，例如星形胶质细胞和小胶质细胞，在小脑中被激活。神经胶质激活是神经炎症的标志，在各种神经退行性疾病中引起神经退行性。在一个更糟糕的阶段电动机功能障碍，神经胶质细胞的活化以及小脑神经退行性变性和小脑皮层的萎缩变得突出。

在小脑神经元中CMA活性降低的小鼠中观察到的这些作用（进行性运动缺陷和神经退行性与小脑皮层的相关萎缩）与SCA患者的观察结果一致。此外，在各种SCA小鼠模型中已经观察到了早期神经胶质细胞的活化。由于已发现CMA活性通过负责SCA的蛋白质降低，因此这项研究的结果强烈表明CMA活性降低了小脑神经元是SCA发病机理中常见的分子机制。

“我们已经证明，CMA是治疗的新型治疗靶点脊椎子宫共济失调这可能导致尚未确定的基本治疗方法的发展，”这项研究的负责人高霍罗·塞基（Takahiro Seki）副教授说。“对于SCA，可以通过遗传诊断来确定病原基因的存在或不存在。但是，即使发现了病因基因，也无法防止疾病的发作。如果可以开发激活CMA的安全化合物，则可能是SCA的非常有效的治疗方法和预防剂。”

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