糖尿病会极大地降低肾脏的自我清洁能力
糖尿病患者的肾脏通常会变得臃肿和功能失调，现在科学家们发现，导致这种损害的一种途径是极大地降低肾脏的自我清理能力。
自然清理被称为自噬“自食”的字面意思是“自食”，它在我们的身体中一直存在，因为错误折叠的蛋白质和受损的细胞能量源线粒体等碎片被包装成一个双膜袋，然后被酶破坏，以帮助保持细胞和器官的功能。
郑东博士和他的同事在《柳叶刀》杂志上报告说，在面临糖尿病等疾病挑战时，自噬倾向于增加，但科学家们已经发现了一种途径，可以迅速减少动物模型和患有这种慢性疾病不同阶段的人类的自噬，使肾脏更加脆弱临床研究杂志．
细胞生物学家、奥古斯塔大学乔治亚医学院细胞生物学和解剖学系主任Leon H. Charbonnier说:“这是我们第一次了解到有一种新的途径导致糖尿病等慢性肾脏疾病中的自噬功能障碍。”
“我认为这也表明我们有一个有针对性的途径来预防或减缓肾衰竭的进展，”董说，他是该研究的通讯作者，也是奥古斯塔查理·诺伍德退伍军人事务医疗中心的高级职业科学家和研究发展主任。马正伟博士，MCG研究助理，第一作者。
根据美国疾病控制和预防中心的数据，糖尿病影响着大约1亿美国成年人，糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症，也是慢性肾脏疾病和肾衰竭的主要原因。
像董这样研究糖尿病和肾脏危险交叉的科学家对自噬状态给出了相互矛盾的报告:一些人说它上升了，另一些人发现它下降了。董和他的同事们现在发现两者都是正确的。
他们发现自噬水平是自然的，最初是在糖尿病的压力下增加的，但很快就会下降，因为一种最著名的肿瘤抑制蛋白激活了一种通常不参与调节自噬的microRNA。随之而来的是不健康的过度生长单个细胞而所谓的器官肥大，疤痕，炎症和蛋白质溢出到尿液中，这是肾脏衰竭的典型迹象。
“这不仅帮助我们理解现象——有初始的激活，然后它下降——而且我们理解了在疾病状态下是什么导致了这种下调，”Dong说。
已知的肿瘤抑制因子是p53, microRNA是miR-214，而这一对共同抑制的自噬基因是ULK1，这是第一个被发现调节这一重要代谢功能的基因之一。
为了测量这一途径对自噬的影响，他们使用了LC3蛋白的水平，LC3蛋白存在于那些堆积细胞部分的囊膜中，被认为是自噬水平的可靠生物标志物。
他们一致发现，在动物和人类中，在相对较短的时间内，p53和miR-214的活性较高，ULK1和自噬较低。
例如，在1型糖尿病小鼠模型中，在9周大时，与健康对照组相比，自噬生物标志物没有差异。两周后，糖尿病小鼠的生物标志物有所降低，到11周时，它显著降低。糖尿病小鼠整体较小，但由于肥厚和肾小管损伤的迹象，包括疤痕和炎症，肾脏较大。
“最初有一个增加，然后减少，它一直下降，”董说，注意到自噬减少和肥大加剧之间的明显联系。到20周时，尿液中有蛋白质和肾衰竭。在高糖环境中培养的肾细胞也显示出这种最初的增加，然后，仅在一天之后，自噬就减少了，Dong说。
当他们敲除自噬基因时，肾衰竭和肥厚都变得更加严重，当他们激活该基因时，它阻止了病情的恶化。
他们在这个动态途径中发现，自噬下降是因为自噬激活基因ULK1的水平显著下降，而ULK1的下降是因为miR-214的大幅上升。大约有30个基因参与自噬，他们发现ULK1在他们的糖尿病模型和糖尿病患者的肾活检中最一致地下降。
因此，他们进一步寻找是什么在调控miR-214，并发现了p53，这是一种已知的肿瘤抑制因子，也被认为是一种应激反应因子，可能有助于消除坏细胞。
当他们从肾脏过滤单元的长小管细胞中敲除或抑制miR-214时，许多有价值的物质如蛋白质和氨基酸的吸收通常发生在肾脏过滤单元，ULK1的表达和自噬活性在糖尿病中没有下降。肾脏不健康的过度生长较少，肾脏功能较好，这表明蛋白质溢出较少。因此，他们又后退了一步，这次阻断了p53，发现miR-214的水平没有上升，阻断其作用的下游好处基本上是相同的。
当他们将糖尿病患者的人体样本与健康肾脏的活组织检查进行比较时，正常样本中没有p53的迹象，但在20例糖尿病患者和不同阶段相关肾脏问题的活组织检查中，有15例存在p53。miR-214也有类似的发现。健康的肾脏显示出高水平的ULk1，而糖尿病活组织检查显示出低水平的这种公认的一线自噬基因。
“我们有一个信号通路，它对肥厚非常重要，因为糖尿病的细胞死亡和炎症最终会导致肾衰竭，”Dong说，干扰这个通路可能会对肾脏处于危险中的患者的生活产生很大的影响。
他说:“我们不需要在10到12年内发展到肾衰竭，我们可能能够将其减缓到20到30年，或者防止它发生。”
Dong说，miR-214是一个合理的干预目标，因为它在糖尿病面前明显阻碍了自噬，通常在肾功能中没有明显的作用。对于慢性疾病，P53可能不是一个好的靶点糖尿病肾病因为它作为一个明确的功能肿瘤抑制基因他说，然而提高ULK1水平是另一种可能的治疗方法。
董先生说，肥大是导致肾衰竭的致病过程的一部分，因为肾小管细胞必须更努力地工作并因此变得更大，就像手臂肌肉对举重的反应一样，但在某种程度上它会导致功能障碍。自噬被激活以保护这些肾小管细胞。
“这有助于细胞对抗压力，使其能够存活，”董说。这可能是急性肾损伤后肾脏恢复能力的关键差异，顾名思义，急性肾损伤表明肾脏受到了某种突然的损伤，比如血液流动堵塞或严重烧伤。
“我们知道在急性肾损伤患者中，不同的人的结果是非常不同的，”Dong说。一般健康的人的肾脏在适当的护理下往往会恢复，而那些有影响肾脏的健康问题的人，如高血压和糖尿病，或者年龄超过75岁的人，可能会继续恢复肾功能衰竭这种病需要透析或器官移植才能存活。据了解，自噬在急性肾损伤中具有保护作用并被激活，董先生认为，在糖尿病中，这种保护作用可能会丧失或至少受损。另一名研究人员随后的研究表明，与肥胖相关的2型糖尿病患者的自噬功能确实受损，这与他们在实验室中看到的情况相符，所以他决定关注为什么会减少。
糖尿病会发生代谢变化，比如高血糖、炎症和氧化应激;称为线粒体的细胞能量源会出现功能障碍;蛋白质正确折叠的内质网可能会被破坏。肾脏可以变大，最初可能是为了适应具有挑战性的工作环境，但如果持续下去，肾脏就像衰竭的心脏一样，可能会变大，其功能减弱或被破坏，董先生说。科学家们写道，患有肥厚的糖尿病患者更有可能发展为终末期肾病。虽然他不确定受损的自噬完全解释了不健康的生长，但他相信它是导致不健康生长的原因之一。
细胞应激是低水平的，所谓的基础自噬水平的主要刺激因素，这种自噬水平在整个身体中一直在进行。自噬问题已经与癌症、阿尔茨海默病和心脏病等疾病有关，它也与糖尿病有关。
有些细胞需要更严格的自噬，比如应该持续一生的高功能神经元，以及每个肾脏内大约100万个过滤单元中包裹着微小毛细血管的足细胞。
“你需要让它们一生都处于健康的状态，”董说到足细胞，它们紧紧抓住毛细血管，有像脚一样的小延伸，对肾脏的基本过滤作用至关重要，比如防止蛋白质在尿液中流失。
Dong说，研究的重点是肾小管细胞，它们将尿液从过滤单元运送到膀胱，一路上过滤盐和水，是最突出的肾细胞类型，它们通常功能良好，自噬水平相对较低。在小管中发现了对功能失调成分清除不足的证据细胞对肾脏的影响，人们一致认为自噬在这种情况下会受损肾脏董先生说。
1型和2型糖尿病都是终身疾病，而肾脏是血液中葡萄糖含量高的早期目标，这会损害血管，导致血压升高，从而造成更大的损害。最终，过大的肾脏会因为变性和瘢痕而萎缩。
在这项研究中，对20名糖尿病患者和14名非糖尿病患者进行了活检糖尿病由上海第二军医大学长征医院肾内科提供。
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