发现药物纠正基因缺陷，导致免疫驱动的肠道泄漏

由加州大学河湾分校(University of California, Riverside)生物医学科学家德克兰·f·麦科尔(Declan F. McCole)领导的一个研究小组发现，被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的药物托法替尼(tofacitinib，又名Xeljanz)可以修复肠道通透性缺陷。

“我们的作品可以帮助改善对该药物更好的响应者的患者的鉴定，”医学院生物医学教授McCole说。

研究结果出现在克罗恩和结肠炎杂志。

影响大约100万美国人，溃疡性结肠炎,一个炎症性肠病，是一种大肠的慢性疾病，其结肠内膜会出现炎症和渗漏。

单层细胞这在人类健康,肠上皮提供一个屏障，同时也允许养分和水分的吸收。肠道上皮细胞是调节肠道功能的关键免疫功能，与肠道微生物群进行沟通，并保护肠道免受病原体感染 - 所有这些都依赖于完整的上皮屏障。身体最大的免疫细胞池可以直接在上皮细胞层下方发现。

这项研究是麦科尔实验室最近发表的两项研究的后续研究。在第一学习该研究人员发表于2019年12月，研究人员使用细胞培养模型系统来表明TOFACITINIB可以直接作用于在肠道中矫正肠道的上皮细胞，以纠正炎症中这些细胞的阻隔性能。这第二学习发表于2020年7月的一份报告显示，该基因出现了功能缺失的突变。蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)破坏了上皮细胞和巨噬细胞(一种白细胞，构成了肠道免疫细胞的相当一部分)之间的正常有益相互作用，并增加了肠道渗漏。

在这项新研究中，作者显示托法替尼可以逆转PTPN2活性丧失引起的小鼠肠道渗漏。到目前为止，托法替尼在动物模型中对肠道屏障功能的影响尚不清楚。

麦考孔解释说，增加肠道渗透性或漏洞 - 是炎症性肠病的特征，在促进炎症方面发挥着关键作用。他的团队还在人类肠上皮细胞系中减少了PTPN2表达的系统中的Tofacitinib，然后将其培养在一起，以研究对上皮渗透性的影响。该团队还研究了小鼠，这些小鼠由于在巨噬细胞中除去PTPN2而导致的肠道泄漏。研究人员发现Tofacitinib在细胞培养系统和小鼠中修复了炎症诱导的渗透性缺陷。

McCole说:“PTPN2功能突变缺失的患者患炎症性肠病的风险增加。”“我们的工作提高了我们对该药物如何治疗溃疡性结肠炎的理解，并提示PTPN2基因功能缺失突变的患者可能对托法替尼有更好的反应。这可能有助于改善针对特定患者群体的药物治疗。”

研究论文的题目是“JAK抑制剂”tofacitinib拯救由破坏上皮巨噬细胞相互作用引起的肠道屏障缺陷。“

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