一种预防阿尔茨海默病的基因变异促进了免疫细胞功能

东芬兰大学的研究人员进行的一项新研究发现，PLCG2-P522R基因变体可以预防阿尔茨海默病，增强免疫细胞的几个关键功能。这项研究的结果强调了免疫细胞作为未来开发阿尔茨海默病新疗法靶点的重要性。

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，全世界有4000多万人受其影响。直到今天，还没有有效预防或治疗这种疾病的现有疗法。许多人最近发现了与阿尔茨海默病相关的风险基因在小胶质细胞中优先表达或只表达免疫细胞大脑。一项与东芬兰大学和德国DZNE研究所合作进行的研究调查了小胶质细胞特异性Plcg2-P522R基因变异在阿尔茨海默病中的作用，发现它增强了几种免疫细胞特异性功能。研究结果发表在分子神经退化．

一个全基因组关联研究2017年的一项研究，包括芬兰阿尔茨海默病患者和健康对照者的队列，在三个主要表达于小胶质细胞的基因TREM2、ABI3和PLCG2中发现了阿尔茨海默病相关的风险位点。TREM2基因的几种遗传变异已被发现会增加患阿尔茨海默病的风险。这些TREM2变异导致受体功能的部分丧失，损害小胶质细胞的激活。因此，阿尔茨海默病期间在大脑中积累的β-淀粉样蛋白的清除减少。最近，研究表明，磷脂酶Cγ2 (PLCγ2)酶参与了TREM2启动的信号通路。PLCG2-P522R变体可以降低患阿尔茨海默病的风险，但其对免疫细胞功能的影响此前尚未被描述。

“有趣的是，几个与阿尔茨海默病相关的风险基因是如何通过同样的方式影响小胶质细胞功能的信号通路．东芬兰大学生物医学研究所的博士后研究员Mari Takalo说:“这表明，针对这一途径及其调节的细胞功能在未来可能具有巨大的治疗潜力。”

保护性变异使免疫细胞变敏并激活

对于这项研究，a小鼠模型携带Plcg2-P522R基因变异的基因是与德国zne研究所Christian Haass教授的研究小组合作，使用CRISPR-Cas9基因编辑技术开发的。研究人员发现，Plcg2-P522R变体增加PLCγ2酶活性，增强细胞活力、吞噬活性和外周巨噬细胞和小胶质样细胞的免疫反应。这一结果与最近发表的一项研究一致，该研究表明，在由人类诱导干细胞产生的小胶质细胞中，缺失PLCG2基因会产生相反的效果。

“有趣的是，不同来源的细胞经过不同的基因改造方法后产生的结果都指向一个相似的方向。尽管这只是PLCγ2在阿尔茨海默病中作用相关研究的开始，但这些结果鼓励我们继续进行进一步的研究，”早期阶段研究员丽贝卡·维特拉姆说。

该研究还观察了小鼠大脑中具有保护作用的Plcg2-P522R变体的效果。在RNA表达分析和PET成像研究中观察到的小胶质细胞活性的变化表明，Plcg2-P522R小鼠的小胶质细胞活性增加。

“经过保护性基因改造的小胶质细胞似乎对各种环境刺激更敏感，因此可能更有效地清除对大脑有害的物质，如β-淀粉样蛋白。还需要进一步的研究来确切地发现，在衰老的大脑中，敏化的小胶质细胞在阿尔茨海默病相关的变化存在时是如何反应的，”Takalo总结道。

该研究小组的领头人Mikko Hiltunen教授说:“我们能够在东芬兰大学全面研究与阿尔茨海默病相关的基因的作用，从风险基因的识别到动物模型和患者队列的进一步功能研究，这是至关重要的。”

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