通过停止DNA修复来阻止癌症

PARP抑制剂正在迅速改变卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和其他类型癌症的治疗。为了开发这些药物，英国癌症研究中心(Cancer Research UK)支持的研究人员必须破译阻断DNA修复是如何暴露癌细胞生物学中的弱点的。

在20世纪90年代初，史蒂夫杰克逊似乎有他的职业生涯。新鲜招募到剑桥大学作为古尔德森研究所的集团领导者，他将继续做他成功的事情，作为博士后研究基因转录的基本面。但是，一个改变一切的实验。

他实验室的第一个研究生谭雅·戈特利布(Tanya Gottlieb)的任务是研究杰克逊在博士后期间“偶然发现”的一种酶的功能。这种酶在与DNA结合时被激活，但Gottlieb和Jackson发现它不是单独被DNA激活的，而是由DNA断裂刺激的。

这一发现使杰克逊进入了DNA修复这一新兴领域，并从此进入了癌症研究。

杰克逊很快击中了一个想法 - 可以抑制DNA修复酶有助于杀死癌细胞？思考是违反直觉的。在人体的细胞内，DNA不断破裂，每种细胞的基因组每天持续约100,000次破裂。通过恢复破碎的DNA的完整性 - 因此，防止突变 - 身体的DNA修复机制保护我们免受癌症。因此，阻止修复似乎是一个非常危险的事情。

然而，杰克逊利用了一个事实，即化疗和放疗在一定程度上是基于快速分裂的癌细胞对DNA损伤的敏感性增加。此外，这种疗法大量激活了DNA修复系统，而在这种疗法中存活下来的癌细胞严重依赖于这些系统。因此，抑制DNA修复可能会使现有的癌症治疗更有效，这似乎是合理的。

在剑桥以北200英里处，纽卡斯尔大学的研究人员也在研究同样的概念。他们特别关注一种之前发现的名为PARP的DNA修复酶。这种蛋白质结合在DNA单链断裂上，并被DNA单链断裂激活，合成adp -核糖分子链，招募修复断裂的酶机制。基于越来越多的学术工作，纽卡斯尔大学的研究小组相信，PARP抑制剂与化疗或电离辐射一起使用将有助于摧毁肿瘤。

很快，杰克逊的注意力也转向PARP，并同时，这两项研究组推动了导致PARP抑制剂的临床批准用于癌症治疗的临床批准。

杰克逊研究的毒品是Olaparib，由Astrazeneca销售为Lynparza。纽卡斯尔团队开发了Rucaparib，最初由Agouron Pharmaceuticals开发，现在通过Clovis肿瘤学销售为Rubraca。在这两种开创性药物的承诺变得明显之后，另外两种药物-NIRAPARIB和TALAZOPARIB - 由其他制药公司开发。

然而，到达这里，剑桥和纽卡斯尔群体必须克服问题：无论他们的想法在理论上有多吸引力，制药公司都对干扰DNA修复的危险造成了危险，以便在这种方法中投入大量投资。

每个小组通过与癌症研究活动合作 - 2002年合并形成癌症研究英国（CRUK）的两种慈善机构之一。慈善机构愿意投资风险，蓝天的研究，使大型药物紧张。

独立地，这两组使得一种重要的发现，使它们能够充分实现PARP抑制剂的潜力。与其他学术群体（包括Alan Ashworth在伦敦癌症研究所的团队）的合作，他们发现PARP抑制剂可以针对BRCA基因中突变驱动的癌症的特殊弱点。

目前，PARP抑制剂被批准用于将BRCA-突变相关的卵巢，乳腺，输卵管，胰腺癌和前列腺癌视为二线，越来越多地作为一线治疗。越来越明显，奥拉帕里布和Rucaparib有效治疗某些形式的BRCA - 突变阴性癌症，并正在进行研究，以进一步探索这种有希望的机会。

今天，超过30,000名患者已被Olaparib治疗，并且该数字正在迅速增长。因此，杰克逊能够说出他的基础研究 - 他的驱动器来商业化它 - 已经节省了拯救了人们的生活。回头看，他与纽卡斯尔集团的关系说“有些友好竞争是一件好事 - 你知道你在竞争时令人兴奋的地方。”

“但是，”他有目的地增加了“这不是两个敌人的群体。这是关于学术团体的全部翻译他们的科学使世界成为一个更好的地方。”

纽卡斯尔和敏感剂的想法

露丝·普卢默(Ruth Plummer)是纽卡斯尔大学的医学肿瘤学顾问。2003年，她开出了有史以来第一张处方，让病人接受一种抑制DNA修复的药物。

这一刻发生在普卢默加入纽卡斯尔团队的8年后，他对他们的新PARP抑制剂项目的前景感到兴奋。这一任命标志着她职业生涯的转折点。普卢默在完成医学学位的同时获得了神经科学博士学位，但她与癌症专家希拉里·卡尔弗特(Newcastle临床试验部门的负责人)产生了共鸣，她强烈地感觉到“肿瘤学领域的情况正在改变——或者有可能改变。”

普卢默说，对纽卡斯尔PARP的研究很大程度上是受到1980年的一篇论文的启发，该论文表明，在培养皿中，如果PARP同时受到抑制，细胞死亡的数量会比没有PARP抑制时更多。

那篇论文中使用的化合物是PARP的弱抑制剂，没有成为临床有用药物的前景。但这足以进行实验来支持这样的假设:如果在化疗或放疗中PARP被抑制，更多的癌细胞就会死亡。

纽卡斯尔团队寻找癌症研究活动，以便他们寻找支持，并在寻找，看看是否有人正在开发阻止PARP的药物。他们不是。

因此，癌症研究活动资助了纽卡斯尔的初始工作，然后为那里的药物发现单位提供资金。该单位由Herbie Newell和Calvert领导，并包括一个由伯纳德Golding和Roger Griffin领导的内部药用化学团队，该团队开发了一个有前途的PARP抑制剂的小组。

这些化合物的出现导致了一个与Acouron Pharmaceuticals的合作伙伴，专门从事早期药物开发的San Diego Biotech启动。1999年，随着普拉姆和同事推动患者第一次测试这些药物，辉瑞公司的辅助子公司购买了Acouron Pharmaceuticals。癌症研究竞选商业团队在此次收购中具有至关重要的作用，并在呼吸临床检测中担任药物。他们领导谈判，并在交易后，他们继续以各种方式与辉瑞一起工作，包括专利管理。

尽管辉瑞有这些投资，但是当第一次进行PARP抑制剂临床试验时，人们仍然对该药物的安全性感到害怕。因此，新成立的cruk的药物开发中心介入，为试验提供赞助。cruk建立的目的是通过早期临床研究来承担风险项目。

该试验开始于2003年，在包括晚期黑色素瘤在内的多种肿瘤患者中测试了rucaparib与一种化疗药物的联合治疗。希望通过抑制PARP可以提高化疗的效果。但是，与任何1期试验一样，优先考虑的是确定rucaparib是否安全且患者是否耐受。通过检查患者肿瘤的活组织检查，普卢默还想确认这种药物能够进入人类肿瘤并抑制PARP。

“当我们进入诊所时，我们非常谨慎，”普拉姆说。“我们认为这会没事的，但没有人这样做......我们建立了一个大的安全系数审判。”给药率启动低，她也与患者开放并清楚地清楚地对所涉及的风险和更广泛的目标。“我一直在临床实践中做了我做的事，”她说。“我告诉患者，'我们希望我们可能有一个新的和更好的药物，但我们不知道。”

这项研究表明，这种药物确实是安全的，而且 - 随着普拉姆，这使它成为它在锡上所说的。“问题现在是如何最好地使用它。

令人沮丧的是，显而易见的是，尽管单独使用时，PARP抑制剂相当安全，但难以与另一种化疗剂组合使用，两种药物在一起引起癌症治疗所需剂量的严重副作用。此外，在第一次试验中，肿瘤生长缓慢的增益不一致，并且仅弱于中度，总生存率没有改善。

然而，在这项临床工作进行的同时，两个关键的会议——一个在会议室，一个在酒吧——改变了一切。

BRCA走向未来

21世纪初，在牛津的一次会议上，杰克逊与当时在伦敦癌症研究所(Institute of Cancer Research)工作的阿什沃思(Ashworth)进行了一次深夜谈话。杰克逊当时已经帮助开发了一种有效的PARP抑制剂。Ashworth是brca突变相关癌症的专家。他们的谈话促成了一项开创性的实验。

杰克逊曾寻求一个工业伙伴来探索他的想法，即阻断修复酶有助于治疗癌症。

然而，就像纽卡斯尔队的情况一样，杰克逊采访的大型制药公司都不感兴趣;人们认为风险太大了。因此，在剑桥大学的支持下，杰克逊向癌症研究运动求助，帮助他建立自己的公司。

除了与大学的技术转让办公室合作申请专利，该慈善机构还为杰克逊提供了种子基金和支持，1997年12月KuDOS制药公司诞生了。随后，两位创始人共同努力，获得了大量的风险投资资金，到1999年中期，公司开始运作。

使用杰克逊实验室的生物专业知识和它开发的各种测定，Kudos迅速确定了抑制PARP和其他修复酶的有希望的分子。杰克逊表示，Kudos的早期推理类似于纽卡斯特尔 - PARP抑制可能使癌细胞敏感到现有的DNA靶向疗法。然而，他的思想也被合成致命思想的概念强烈塑造。

正如杰克逊解释的那样，许多基本沟通功能的两种或更多种途径朝向基本相同的端点实现。这种功能重叠使得生物系统对遗传或药物诱导的单个途径的破坏鲁棒。这意味着破坏功能性重叠的途径之一通常对细胞没有明显影响。但如果所有途径都停止，细胞模具。

杰克逊推测，这一原理将适用于破坏DNA修复这一重要任务的药物，DNA修复涉及多个部分重叠的通路。毕竟，PARP抑制剂是相对安全的——这证明仅抑制这种特定的DNA修复途径不会对人类细胞产生明显的有害影响。但如果两条路径被打乱了呢?

在牛津的那天晚上，阿什沃思向杰克逊讲述了他在BRCA突变方面的工作。遗传BRCA1或BRCA2的错误副本会极大地增加一个人患癌症的风险，特别是乳腺癌或卵巢癌——尽管疾病只发生在细胞发生突变，损害或删除患者剩余的BRCA1或BRCA2的功能副本时。

BRCA1和BRCA2编码DNA修复蛋白，有助于修复双链破裂。杰克逊和阿什沃思推测，缺乏功能性BRCA依赖性修复途径的细胞可能会依赖于PARP介导的DNA修复以存活下来。因此，这些细胞可能被拿出第二途径的药物杀死。

这两个科学家意识到他们具有完全互补的资源：Ashworth有缺乏BRCA基因的细胞系，杰克逊具有PARP抑制剂。强大的协作是立即击中的，直接在会议上杰克逊和荣誉的同事们派出了送往阿什沃思的实验室的药物。

普卢默回忆起在纽卡斯尔的一次几乎相同的交易。当时在谢菲尔德大学(Sheffield University)的托马斯·赫利戴(Thomas Helleday)访问了纽卡斯尔，就他在BRCA基因方面的工作举办了一个研讨会，并使用本质上相同的逻辑阐述了为什么缺乏BRCA1或BRCA2的细胞可能会被PARP抑制剂杀死。纽卡斯尔大学药物开发生物学项目的负责人尼科拉·科廷(Nicola Curtin)立即向Helleday提供了测试这个想法所需的药物。

两套合作者都知道彼此的研究，而是独立工作。首先使用培养的细胞，然后使用缺乏嫁接到小鼠的BRCA基因的肿瘤，两组发现它们的PARP抑制剂在某些剂量上给出的细胞没有BRCA基因的细胞，而含有BRCA基因的一个或两份拷贝的细胞存活。

这些研究结果表明，PARP抑制剂 - 至少针对某些癌症的患者 - 可能会实现这一目标。两组同意同时提交工作，他们的论文已经回到了2005年4月14日问题自然。

进入诊所

“论文发表后的6周内，我们又回到了CRUK，”普卢默说，“请求支持在BRCA突变患者中测试rucaparib。”

审判很快就同意了，虽然有些延误意味着它直到2007年才开始。令人兴奋的是，Plummer看到她治疗的第二名患者的肿瘤。

Kudos op ops 1奥拉帕里的临床试验于2005年中期开始，然后由Astrazeneca举行，该年在12月份在12月份收购了Kudos。该试验涉及60名患有60例后期乳腺癌，卵巢或前列腺癌-22患者，其中22例是BRCA1或BRCA2突变的载体。发现药物在所有患者中都是安全的。更引人注目的是，奥拉帕里布在BRCA突变载体的一半大约一半的肿瘤大小降低 - 特别是卵巢癌的人。

杰克逊生动地回忆起KuDOS的开发总监彼得•哈里斯(Peter Harris)在董事会上宣布，首批接受治疗的患者之一的肿瘤体积大幅缩小，称这是“真正的灵光一现在”。

随后的研究集中在BRCA突变携带者和卵巢癌上，2期和3期试验证实了奥拉帕尼和rucaparib对这些肿瘤的有效性。2014年12月，美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准奥拉帕尼用于治疗BRCA1或BRCA2突变携带者、之前接受过化疗的卵巢癌。两年后，FDA加速批准rucaparib用于类似的适应症。

其他制药公司开发出不同的PARP抑制剂，其中两位现在已经过FDA批准了。由Tesaro开发的Zejula（Niraparib）于2017年批准用于卵巢和输卵管癌。辉瑞公司开发的Talzenna（Talazoparib）于2018年批准，用于治疗有害或疑似有害的种系BRCA-突变的Her2-突变的患者- 局部晚期或转移性乳腺癌。

2019年12月和6月2020年6月，FDA和EMA批准了BRCA1和BRCA2-突变的转移性胰腺癌的Olaparib，并且在5月2020年5月批准了BRCA1和BRCA2缺乏转移性前列腺癌的Olaparib。

杰克逊因使用PARP抑制剂作为一线治疗而兴奋。在他的办公室里，他在奥拉帕里布的三次连续试验中提出了Kaplan-Meier曲线，用于BRCA-突变相关的卵巢癌。由于药物早期给予患者，患有药物和安慰剂组的存活曲线进一步变为。指向第三，他的束缚，“包括治疗！”

Plummer说，她也有几名她用PARP抑制剂治疗的患者，他们已经完全缓解了缓解。“不是很多，”她说，“但它可能会发生，这很棒。”

现在在哪里呢?

由于临床医生越来越细化了遗传性BRCA突变患者的PARP抑制剂的使用，还有一个驱动器来识别不携带种系BRCA突变的人，但其癌症也可能对PARP抑制剂敏感。这些包括BRCA基因功能的体细胞丧失的肿瘤和肿瘤，肿瘤并不缺乏BRCA功能，但通过一些其他方式在该DNA修复途径中具有缺陷 - 被称为“BRCaness”的概念。

因此，现在的重要研究重点是开发更好的生物标志物和其他测试，用于鉴定对PARP抑制剂敏感的肿瘤。这包括发现可能会说出来自BRCA1或BRCA2突变载体的癌症对该药物类的癌症的信号。

普卢默目前也在进行试验，以测试PARP抑制剂与癌症免疫疗法的结合是否有用。这些研究的灵感来自于其他研究小组的研究，这些研究表明，阻断PARP可以增加肿瘤细胞的免疫原性，从而提高快速发展的免疫治疗方法的有效性癌症。

杰克逊仍然专注于发现科学，同时永远寻求他的作品可能会通知临床医学的方式。在他实验室的众多项目中，他对抵抗PARP抑制剂的机制特别感兴趣，以及它们如何克服。“耐药抗性可以给你对另一种药物的敏感性，”他说。那个潜在的第二个药品他指出，他在KuDOS的两位老同事尼尔·马丁(Niall Martin)和格雷姆·史密斯(Graeme Smith)现在领导着一家名为Artios Pharma的公司，该公司正在开发这类药物。“但这都是为了未来，”他说。

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