2020年9月15日

揭示了大肠癌的分子基础

一支科学家团队已经解开了结直肠癌的原因之一的分子机制，以及治疗靶标。

WNT信号通路是促进的小区信令路径细胞增殖并且对于开发和最佳功能至关重要细胞以及许多生物体的组织。许多分子参与了这一途径的调控;分子突变可能导致癌症。RNF43是这样的分子，一种在肠干细胞（ISC）的细胞膜中发现的蛋白质。它用作WNT信号通路的负调节器，以及突变RNF43在结直肠癌中很常见。然而，RNF43突变导致癌症的机制尚未完全阐明。

在一系列大量的实验中，一个科学家团队，包括北海道大学医学院的Tadasuke Tsukiyama，已经描述了一个分子机制通过RNF43中的一个位点的突变导致癌症 - 并且还描述了治疗这些癌症的潜在方法。他们的调查结果发表在期刊上自然通讯。

他们首先鉴定了RNF43的确切区域，其中突变导致激活Wnt信号传导。从诱导突变的实验中，他们发现RNF43中的一些丝氨酸残基必须用磷酸盐（磷酸化）来修饰，以变为功能性。阻断RNF43中磷酸化的突变导致癌症。它们设计了RNF43突变体，其具有与磷酸化的RNF43类似的性质。这些突变体保留了它们的功能，确认了他们的假设。

在正常细胞中，RNF43通过启动受体的劣化来负调节WNT信号传导途径。当RNF43突变成致癌的RNF43时，它不能再下调WNT信号传导。此外，该组发现致癌的RNF43与活性RA，另一个癌基因，诱导肿瘤配合。这在小鼠模型以及细胞实验中验证。从这些信息来看，科学家分析了从癌症基因组地图集（TCGA）收集的结肠直肠癌的数据，并确定了突变体RNF43与RAS一起使用，也可以在人类中诱导肿瘤内酯。有趣的是，本集团的其他实验表明，通过WNT信号传导的正反馈诱导了致癌癌的进一步表达通路，加速RNF43对抗癌基因P53的抑制作用。

科学家们提出的另一个问题是正常RNF43和突变RNF43在其他物种中的作用。在实验中斑马鱼胚胎和小鼠肠道有机体模型，他们证明了RNF43的磷调节在形态发生和ISC的维持中起着关键作用，确认了该调节的保守作用。