类器官成为疾病建模和药物研发的有力工具

培养的细胞群直径只有几毫米，它们可以自我组装成三维结构，看起来就像微小的斑点。但这些被称为类器官的组织使科学家能够研究健康和疾病的生物过程，并找到潜在的新治疗策略，这是他们以前无法做到的。

这是因为类器官可以模仿各种各样的人体组织的许多解剖学和功能特征，并且对于某些组织类型，可以比其他模型更有效地创建细胞系或者动物模型。他们的三维组织可以捕捉到器官结构和细胞关系的复杂性，这可能与真实的患者组织更相关。从患者身上提取的类器官可能会提供个体化的疾病模型，从而离精准医疗又近了一步。

麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学等机构的研究人员花了数年时间开发和改进种植各种类器官的方法。在过去的几年里，这些方法已经足够先进，使研究人员能够以可靠、可重复的方式获得类器官，使其成为一种具有许多优点的可行研究工具。

类器官比整个器官或实验室动物更容易进行实验室测试。它们可以通过基因工程或化学处理来探索特定基因、蛋白质或途径的运作方式。它们还适用于高分辨率成像和单细胞基因组学或转录组学，揭示了广泛的科学见解。

这里是布罗德的三个研究小组的快照他们衍生并使用不同类型的类器官来寻找新的药物靶点并发现疾病的机制。

脑类器官:研究神经发育疾病的窗口

作为一名发育神经生物学家，研究所成员Paola Arlotta想要了解人类大脑的发育和功能，尤其是大脑皮层，它控制着我们最复杂的——可以说是我们最人类的行为。但研究啮齿动物和神经元细胞系只能让她走到这里。

阿洛塔说:“人类的大脑在进化中发生了变化，甚至与我们最亲近的亲戚相比。”阿洛塔也是哈佛大学干细胞和再生生物学系主任，也是布罗德大学斯坦利精神病学研究中心的副成员。“因此，通过研究其他物种的大脑，我们只能了解到我们自己的大脑是如何形成的。”

人脑类器官可以填补这一空白。这些葡萄干大小的类器官缺乏血管和可识别的大脑结构或层，但在超微结构水平上，这些组织看起来与真正的大脑几乎没有区别，具有大多数关键细胞类型，神经元之间的连接，甚至有活跃的电路。

更重要的是，如果大脑类器官是从细胞与精神分裂症和自闭症等复杂的精神或神经发育障碍有关的基因变异，他们可能以比非人类模型更有信息的方式概括这些基因变化的影响。阿洛塔说:“我们从来没有正确的实验系统来研究疾病风险基因的突变在人脑中有什么作用，而这正是类器官真正给我们带来的。”

她和她的实验室花了几年时间来改进瀑样为了更好地代表大脑成熟的后期阶段，研究方案和开发方法可以使组织生长更长的时间(几个月到几年)。在2019年《自然》杂志的一篇论文中，阿洛塔和她的同事们展示了他们可以生成长时间生长的类器官，即使是在不同的干细胞和不同的生长条件下产生的，这些类器官也能产生各种皮层细胞类型。

她说:“最重要的是，类器官可以重复地制造皮质细胞，每次在每个类器官中制造相同的一组细胞。”

产生大脑类器官的可靠方法使Arlotta的团队现在可以利用它们来揭示包括自闭症在内的神经发育障碍的生物学复杂性。自闭症通常与复杂的遗传背景有关，其中许多不同的基因变异可能导致这种疾病。但在极少数情况下，与自闭症相关的特征的发展可能与一个或几个特定的突变密切相关。阿洛塔的研究小组正在培育携带这种与自闭症相关突变的类器官，然后将它们与从相同细胞系中培养出来的但没有突变的类器官进行比较。

阿洛塔指出，“这类工作是理解基因变化如何随着时间的推移影响大脑回路功能的基础”。研究人员还可以比较不同遗传背景下含有相同突变的脑类器官，Arlotta认为这将对疾病的表现产生强烈影响。也许,有一天,大脑瀑样从自闭症患者的细胞中产生的细胞可以进一步清楚地了解潜在遗传学的广度和多样性。

她说，类器官并不是要取代老鼠和其他模型系统。但对于一些问题，它们提供了一条以前不可能实现的前进道路:研究人类组织中的疾病的机会。阿洛塔说:“尽管这些类器官可能仍然很原始，但它们打开了一扇从未打开过的门。”我相信，我们有责任利用这个机会，以这种新的、有前途的方式研究这些疾病的遗传学。”

肾类器官:药物发现的平台

“肾脏的复杂性仅次于人脑，”研究所成员安娜·格雷卡(Anna Greka)说，她是布里格姆妇女医院和哈佛医学院的细胞生物学家和医生。类器官可以捕捉到这种复杂分层器官的更多三维结构。

Greka的团队已经证明，肾脏类器官可以作为人类肾脏的高再现性、高质量的代表。在去年发表的一篇论文中自然通讯他们分析了通过广泛使用的方法从49种类器官中提取的超过45万个单个细胞，这些细胞来自4名不同性别和年龄的人。研究小组表明，这些类器官彼此之间以及与肾脏之间都具有高度可比性。

与此同时，Greka的实验室正在展示类器官作为药物发现的疾病模型的潜力。在她所说的“培养皿中的迷你功效试验”中，她的团队从三名患有黏蛋白1肾病的遗传性疾病患者捐赠的细胞中提取了类器官，并将它们与来自患者未受影响的兄弟姐妹的其他细胞进行了比较。正如2019年《细胞》杂志的一篇论文所述，研究人员发现了错误折叠的突变黏蛋白1被困在患者类器官的小管中，就像在他们的器官中一样。

有了这些知识，研究小组测试了潜在的药物化合物，并发现了一种可以消除类器官中的突变蛋白质的化合物，以及从经过工程改造的具有相同错误折叠蛋白质的小鼠的肾脏中消除突变蛋白质的化合物。他们将药物的靶点确定为一种名为TMED9的分子，并表明突变蛋白在患者类器官中聚集的地方上调。Greka说:“我们能够利用类器官作为一个系统，深入了解这种疾病的可能机制，甚至是一种治疗方法。”

她希望在这项工作的基础上探索患者遗传背景的作用。“并不是所有人都以同样的方式患上一种疾病。我们的遗传背景和易感性可能与此有关，”Greka说。类器官“可以将个体患者的遗传背景纳入我们的研究，并向我们展示这是如何影响我们在人类疾病表现方式中看到的可变性的。这是一条很有希望的道路，可以为数千种目前无法治愈的疾病提供急需的精确疗法。”

Greka说，TMED9的研究显示了类器官在探索机制和临床相关问题方面的力量，但真正的证据将在第一个类器官开发的治疗方法获得批准时。包括格里卡担任顾问的波士顿生物技术公司Goldfinch Bio在内的几家生物技术公司已经开发出了肾脏类器官平台，将候选分子推向临床。

肿瘤类器官:“癌症研究的未来”

该研究所的科学家杰西·伯姆(Jesse Boehm)说，几十年来，癌细胞系一直是癌症研究的主力，但从患者的肿瘤细胞中培养出来的类肿瘤器官更容易、更快速。他的团队，Broad Cancer Cell Line Factory (CCLF)，是由美国国家癌症研究所(NCI)领导的一个名为“人类癌症模型计划”(Human Cancer Models Initiative)的国际联盟的一部分，该联盟的目标是制造1000个患者来源的肿瘤类器官培养物，并将其添加到NCI的肿瘤模型库中。

到目前为止，CCLF团队已经创造了数百种肿瘤类器官，其中许多来自罕见的癌症。每个类器官模型都标注了其关键分子特征，包括种系和原发肿瘤DNA序列，重要的是，患者的临床数据，如人口统计学、疾病分期、耐药性、对先前治疗的反应等。布罗德在联盟伙伴中是独特的，因为它也在开发和共享有机生长协议。

随着要分析的癌症模型的数量和广度的增加，CCLF团队现在正在使用类器官来扩大他们对更多癌症遗传脆弱性的搜索。最终目标是找到针对更多患者这些弱点的精确治疗方法;Boehm说，目前只有大约25%的癌症患者接受了与肿瘤基因组成相匹配的治疗。

Boehm说:“你可以制造出代表患者多样性的全部范围的类器官。”这对于癌症等复杂疾病至关重要，因为患者的遗传背景可能会对疾病的进程或最佳治疗产生强烈影响。

Boehm是癌症依赖图谱(DepMap)计划的科学主任，该计划正在系统地识别对肿瘤生长至关重要的基因突变。因为肿瘤细胞严重依赖这些突变来生存，这些突变也是癌症药物可以利用的弱点。Boehm说:“我们的目标是能够对患者的肿瘤进行分子分析，并预测其脆弱性。”“然后我们可以利用这些基因，用药物靶向它们。”

Boehm说，肿瘤类器官将通过为更广泛的肿瘤提供模型来扩展DepMap的功能。例如，生产的相对容易意味着研究人员可以在同一病人的多个时间点或肿瘤发展阶段制造类器官。这将使科学家们更多地了解肿瘤是如何随着时间的推移而变化的，比如耐药性的发展。

为了将肿瘤类器官整合到DepMap中，Boehm和Broad的几位合作者，包括DepMap副主任Francisca Vasquez, Broad基因扰动平台高级主任David Root，研究所成员William Hahn等人，正在开发高通量方法来筛选肿瘤类器官的遗传脆弱性。他们正在使用CRISPR技术系统地敲除类器官中的每个基因，然后筛选类器官中的潜在药物靶点。到目前为止，他们已经优化了大约12个屏幕，并正在应对扩大这一过程的挑战。

Boehm预测，在基础癌症研究中，肿瘤类器官将在几年内超过癌细胞系。“我认为类器官是癌症研究的未来，”他说。“不是因为它们一定更好，而是因为它们更容易推导。”

他补充说，肿瘤类器官将在癌症精准医疗中发挥关键作用，癌症患者可以在精准医疗中使用他们的药物肿瘤基因组测序，并根据分子剖面，给予最有可能有效的治疗。Boehm说:“我认为类器官研究是我们研究和治疗癌症的下一步的一部分。”

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