2020年9月21日

有希望的1期临床试验结果:sotorasib (amg510)用于实体肿瘤患者

一项由城市希望和其他著名的综合癌症中心领导的新研究报告称，sotorasib (AMG 510)在经过大量预处理的晚期实体肿瘤患者中显示出令人鼓舞的抗癌活性，特别是在肺癌和结肠直肠癌中。

该多位点临床试验包括129例平均接受过三种治疗的转移性癌症患者。这些患者都有KRAS G12C基因突变，这增加了个体被诊断为对治疗有抗药性的侵略性癌症的几率。

“我们最终证明了RAS靶向和抑制是可行的。我们希望这将是有效治疗ras突变癌症的第一步，ras突变癌症是癌症最常见的驱动因素之一。新英格兰医学杂志今天发表的研究。

KRAS基因发现于近40年前，被认为是一种致癌基因。当KRAS发生突变时，它可以激活一个转变的通路正常细胞癌变。该基因属于RAS基因家族，据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)称，超过30%的人类癌症都与RAS基因有关。

KRAS突变与多种癌症治疗效果差有关，包括肺癌和肺癌结肠直肠癌,”Fakih补充道。“这项概念验证研究在某些病例中显示，无进展中位生存期比我们今天所遇到的患者长两倍。”

本临床试验的目的是测试不同剂量sotorasib (180mg、360mg、720mg、960mg)每日口服1次的安全性。患者有难治性转移小细胞肺癌(59人)，结直肠癌(42人)或其他肿瘤类型(28人)。他们的平均年龄为62岁，中位随访时间为12个月。

Sotorasib是一种小分子，通过堵塞特定的口袋(P2)来抑制KRAS G12C，抑制突变KRAS蛋白驱动肿瘤生长和扩散的能力。目前的研究表明，该药物虽然能够靶向许多癌症，但似乎在非小细胞肺癌中最有效，大约13%的患者存在KRAS G12C突变。

KRAS G12C抑制剂sotorasib产生了持久的临床效益，但大多数轻微的副作用影响胃肠道，包括腹泻(30%)、疲劳(23%)和恶心(21%)。尽管试验患者患有顽疾，对标准治疗有抵抗性，但非小细胞肺癌患者的应答率为32%，其中大多数(88%)至少在几个月内实现了疾病控制。他们的中位无进展生存期为6.3个月。考虑到非小细胞肺癌后期治疗通常只有9-18%的应答率和大约3个月的中位无进展生存期，这是一个很大的进步。

Fakih说，另一组有显著获益的是难治性转移性结直肠癌患者，有效率约为7%，疾病控制率为74%，组中主要肿瘤缩小率为7%。中位无进展生存期为4个月。在类似的治疗方案中，很少有有效率，中位无进展生存期约为2个月。

Fakih说:“sotorasib的益处似乎相当持久，至少一半的转移性结肠直肠癌患者在治疗开始4个月后仍在经历疾病控制。”“当你考虑到转移性环境的不良预后和对这一人群缺乏有效的治疗时，通过口服治疗控制肿瘤进展几个月是一个重要和有意义的结果。”

107例(83%)患者停止治疗，主要原因是疾病进展。54例患者已经死亡，考虑到预后和疾病的晚期，这是一个合理的结果。

Fakih,胃肠道癌症项目主任的希望,参与两个sotorasib (AMG 510)共有六个临床试验治疗武器评估使用sotorasib作为单药治疗或联合治疗在非小细胞肺癌患者,结直肠癌及其他实体肿瘤。

非小细胞肺癌和结直肠癌之间肿瘤反应的不一致性表明KRAS G12C抑制对于结直肠癌是不够的癌症Fakih说，必须关闭引起疾病的途径。他补充说，sotorasib与其他抑制表皮生长因子受体(EGFR)的疗法联合使用是一种正在研究中的有前途的方法。EGFR是一种过表达的蛋白质，与许多癌症有关。