SARS-COV-2感染可以阻断疼痛,开辟疼痛救济研究的意外新的可能性
想象一下,你感染了一种致命的病毒,让你对疼痛无动于衷。当你意识到自己被感染时,已经太晚了。你把它传播得又远又广。我实验室的最新发现表明,这种情况可能是感染SARS-CoV-2(导致COVID-19的病毒)的人在不知情的情况下传播疾病的一个原因。
迄今为止的大多数帐户都集中在病毒侵入的情况下细胞通过ACE2蛋白质在许多细胞的表面。但最近的学习这表明,还有另一种感染细胞的途径,使其能够感染神经系统。这使得我的研究小组发现了一种特殊的细胞蛋白质和疼痛之间的联系被冠状病毒破坏的相互作用。我们的研究现已对同行评审并将是发表在杂志上疼痛。
我是科学家世卫组织研究蛋白质如何在细胞上触发通过身体传输到大脑的疼痛信号。当这些蛋白质有效时,神经细胞彼此交谈。这种谈话发生在慢性疼痛中的耳聋水平。因此,通过研究导致神经细胞变化的兴奋性的原因,我们可以开始解开慢性疼痛的成立程度。这也使我们能够设计方法来使这种对话钝化或停止慢性疼痛。
我的实验室对设计非磷酸的止痛药的替代品具有长期兴趣。
连接SARS-COV-2和疼痛
您可能想知道我的实验室如何开始探测SARS-COV-2和疼痛之间的联系。我们受到了启发二初步出现在预印刷服务器Biorxiv上的报告,显示SARS-COV-2病毒表面上的臭名昭着的尖峰蛋白与叫做神经素酸-1的蛋白质结合的。这意味着病毒还可以使用该蛋白质来侵入神经细胞以及通过ACE2蛋白。
在过去的一年里,大流行前六个月举行,我的同事和我一直在痛苦地研究神经内林-1的作用。因为神经毛素-1,如ace2受体,允许尖峰进入细胞,我们想知道这个替代网关是否也可能与疼痛有关。
在正常情况下,神经疏素-1蛋白控制血管的生长,以及神经元的生长和存活。
然而,当Neuropilin-1结合到称为血管内皮生长因子A(VEGF-A)的天然存在的蛋白质时,这种触发疼痛信号。该信号通过脊髓传输到更高的脑中中心,导致感觉我们都知道疼痛。
盯着这个拼图游戏——神经肽-1和VEGF-A,神经肽-棘突——我们想知道棘突和疼痛之间是否有联系。
以前的研究显示了VEGF-A和疼痛之间的联系。例如,对于骨关节炎的人,研究表明,VEGF基因的活性增加在流体润滑关节,如膝盖,与更高的疼痛评分相关。
虽然神经疏松素-1基因的活性是与健康对照相比,Covid-19患者的生物样品中较高神经疏松素-1基因的活性增加慢性疼痛动物模型中的痛觉神经元,直到现在,Neuropilin-1在疼痛中的作用从未探讨过。
在我的实验室用神经细胞做的体外研究中,我们发现当尖刺与神经肽-1结合时,它会减少疼痛信号,这表明在活的动物身上,它也会有止痛作用。
当刺突蛋白与神经素-1蛋白结合时,它会阻止VEGF-A蛋白的结合,从而劫持细胞的疼痛回路。这种结合抑制了疼痛神经元的兴奋性,导致对疼痛的敏感性降低。
来自Covid-19雾的新痛苦目标出现了
如果我们发现新型冠状病毒通过一种与疼痛相关的蛋白质攻击细胞并使这种蛋白质失效,这可能为研发治疗COVID-19的药物提供新的途径。
一种叫做EG00229的小分子,针对的是neuropilin-1已在2018年研究中报道。该分子与神经疏松素-1蛋白的相同区域结合,作为病毒尖状蛋白和VEGF-A。所以我和我的同事们询问这个分子是否能够阻止疼痛。在大鼠的疼痛模拟中,它确实如此。我们的数据重申了神经疏松素-1的概念作为疼痛信号中的新手。
靶向癌症治疗的神经疏松素-1蛋白质的优先级:例如,a1a期临床试验叫做抗体mnrp1685a.(在产品名称vesencumab下闻名)识别和与neuropilin-1结合并阻断vegf结合。癌症患者对这种药物的耐受性较好,但它引起的是疼痛,而不是阻断疼痛。
我们的研究确定了一种不同的方法,因为我们针对阻断疼痛触发VEGF-A蛋白质,然后导致疼痛缓解。因此,这里描述的临床前工作提供了在未来的临床试验中靶向VEGF-A / NRP-1 Pro-疼痛信号系统的理由。
对神经素-1受体蛋白的结构的分析可以允许设计靶向该关键位点的药物,该临界位点也控制轴突生长,细胞存活 - 除了疼痛缓解之外。
例如,这些神经疏松素-1受体靶向药物可能会阻断病毒感染。目前,我的小组正在进行几种候选化合物,其中一些候选化合物,其中一些候选化合物的测试目前正在进行中。
鬼鬼祟祟的病毒,欺骗人们相信他们没有感染COVID-19。但具有讽刺意味的是,它可能让我们获得了一种新蛋白质的知识,这种蛋白质对疼痛至关重要。前方森林中出现两条路:(1)阻断neuropilin-1,限制SARS-CoV-2进入;(2)阻断neuropilin-1,阻断疼痛。
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