阿尔茨海默氏症的风险基因破坏了内吞作用，但另一种疾病联系基因可以有所帮助

在一项新的研究中，来自麻省理工学院(MIT)皮考尔学习与记忆研究所(Picower Institute for Learning and Memory)和怀特黑德生物医学研究所(Whitehead Institute for Biomedical Research)的ob欧宝直播nba一组科学家揭示了证据，表明最著名的阿尔茨海默氏症风险基因可能会扰乱一种关键脑细胞类型的基本过程。此外，他们还发现，在这些细胞中增加另一个与阿尔茨海默氏症相关的基因的表达可以帮助缓解这个问题，这表明了深入研究基因在疾病中交叉的复杂方式是多么重要。

约25%的人携带APOE基因的APOE4变体，这使他们患老年痴呆症的风险大大高于携带更常见APOE3变体的人。几十年来，科学家一直在研究为什么会这样。最新的研究细胞报告发现，在星形胶质细胞中，这是大脑中最常见的非神经元细胞，变种妨碍了内吞作用的过程，这是一种主要方式细胞从外面带来材料。研究人员注意到，这种功能赤字可能会破坏大脑中的星形胶质细胞在大脑中发挥的重要作用，包括如何促进神经元之间的沟通或维持血脑屏障，这严格滤除了循环或从大脑中循环的东西。

“我们已经确定了ApoE4施加了星形胶质细胞的内吞作用缺乏，”国家卫生研究院的研究员Priyanka Narayan说，同时在苏珊Lindquist，Whitehey Institute的成员的实验室，和李亨西，神经科学家教授和研究的相应作者。“这种效果可以具有许多下游后果，例如与其他细胞类型的沟通受损，细胞外材料差，或代谢稳态的维持不佳。”

该研究始于Lindquist的实验室，他也是麻省理工学院生物学教授。Lindquist和Tsai，是紧密合作者。Lindquist去世后，研究团队在麻省理工学院完成了Tsai实验室的工作。该研究的联合主导作者是Whitehead Institute的Grzegorz Sienski。

作为他们工作的一部分，该团队还发现，在携带apoe4的星形胶质细胞中，一种名为PICALM的阿尔茨海默病相关基因的表达增加，从而逆转了内吞缺陷。

“APOE和PICALM都是阿尔茨海默病的风险基因，”蔡说，他是麻省理工学院(MIT)衰老大脑计划(Aging Brain Initiative)的创始主任。“这两个基因在内吞作用上汇合，这真的很有趣。这表明，错误的内吞作用在阿尔茨海默氏症的病因中起着关键作用。”

减少和救援

至少十年来，研究表明Alzheimer，ApoE4和错误的内吞作用，但没有精确定位的特定机制。该团队向他们寻求外出，并寻找方法来修复缺乏的缺陷 - 通过一系列实验室实验，在干细胞衍生的人体星形胶质细胞和转基工程酵母的培养中。蔡的团队专注于星形胶质细胞，因为它们在大脑中产生最常见的蛋白质。

通过比较相同的星形胶质细胞，除了是否具有apoe4或apoe3变体，研究人员发现了几种破坏的内吞作用的迹象，特别是当键蛋白在携带细胞中尤其降低键蛋白时，在过程的早期阶段。他们能够直接观察到患病的星形胶质细胞能够从外面带来材料。当他们敲掉Apoe基因时，他们不再在早期内吞的缺陷中看到缺陷，肯定有关具有APOE4变体的问题。

通过工程人类apoe3和apoe4进入酵母细胞，蔡的团队能够复制Apoe4早期内吞的缺点的清晰迹象。这是可能的，因为该功能是对Cells工作方式的基础，它是类似的，或者在酵母和人民中“保守”。一旦他们知道他们可以使用酵母作为模型，他们就可以出发出来寻找内吞作用蛋白，如果操纵，可以拯救观察到的缺陷。他们发现一个：一种叫做YAP1802P的酵母蛋白质。当它们使酵母细胞表达额外的YAP1802P时，早期的内吞作用蛋白在正常水平下产生，内吞作用效果更好，APOE4细胞随着APOE3细胞而言，未能成长，表现出更好的增长。

重要的是，编码YAP1802P的基因具有人对应物：鼠诊断。研究表明，在影响阿尔茨海默病风险方面具有复杂但重要的作用。

在酵母的有前途的结果，研究人员团队返回了人类星形胶质细胞文化。APOE4星形胶质细胞中过表达PICALM修复了早期的内吞功能，通过检测蛋白摄入量的增加来检测。但他们也发现，在APOE3星形胶质细胞中过表达PICALM会导致内吞噬缺陷，说明基于APOE变异，PICALM在星形胶质细胞中的作用显著不同。

Narayan说，虽然，难以发现专门增加内吞炎的药物，这项研究可以帮助科学家和临床医生更好地了解患者的风险。

“在我们的研究中，我们看到，在APOE4基因型的背景下，增加肉豆质可以缓解早期内吞作用的缺陷，”她说。“鉴于ApoE4载体代表了大量比例的AD患者，APOE4和肉类之间的这种功能相互作用可能与评估其疾病风险水平相关。它还举例说明个人的遗传背景如何交互和潜在地调节APOE4基因型的不利影响。“

此外，该团队在人细胞培养和酵母之间来回前后的方法提供了一种鉴定AD风险基因如何影响细胞生物学的方法，以及其他方式基因可以调节这些效果。

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