汽车NKT细胞为实体肿瘤提供了一个有希望的新型免疫疗法

自然杀伤T（NKT）细胞，一种用于鼠肿瘤模型中有效的抗癌性质所知的免疫细胞，已发展成为一种新颖的免疫疗法，以治疗癌症患者。

贝勒医学院与北卡罗来纳大学教堂山的研究人员转基因人类NKT细胞嵌合抗原受体(CAR)使它们能够特别识别和攻击成神经细胞瘤，这是一种儿童癌症。CAR表达的是白细胞介素-15 (IL-15)，一种支持NKT细胞存活的天然蛋白。

在研究中，出现在自然医学，研究人员目前来自持续临床试验的临时结果表明修饰的细胞是安全的，本地化对肿瘤，并且在三名患者之一，诱导骨转移性病变的回归目标反应。

增强NKT细胞的肿瘤抗击能力

最早的car修饰细胞是免疫T细胞。CAR - T细胞已被证明对治疗某些类型的白血病和淋巴瘤有效。然而，在治疗的尝试中遇到了一些挑战实体瘤用汽车T细胞。临床前研究表明，NKT细胞提供了一种新的方法，可提高汽车导向的癌症免疫疗法。

“除了能够在小鼠模型中有效地对抗肿瘤外，实体肿瘤中NKT细胞的存在与癌症患者的良好预后相关，”共同通讯作者Leonid Metelitsa博士说，贝勒和德克萨斯儿童医院儿科肿瘤学教授，贝勒丹·L·邓肯综合癌症中心成员。

先前的研究表明，NKT细胞具有一系列的抗瘤活动。例如，这些细胞迁移到肿瘤部位，其中患有肿瘤相关的巨噬细胞，一种可促进肿瘤生长和转移的免疫细胞。此外，NKT细胞活化间接促进由另外两种类型的免疫细胞，NK和T细胞介导的抗肿瘤反应。

“我们认为NKT细胞具有巨大潜力，使得与对抗癌症的斗争有价值的贡献，”贝勒和德克萨斯儿童和丹L邓肯的成员儿科肿瘤学士学位助理教授Andras Heczey博士。综合癌症中心。“在过去的10年里，我们一直专注于提高这些细胞的肿瘤战斗能力，使其成为诊所的最终目标。”

为临床试验准备NKT

将NKT细胞开发成一种免疫疗法形式的旅程，涉及发现解决方案的许多挑战。例如，NKT细胞代表血液中细胞的低百分比，因此Metelitsa，Heczey及其同事制定了以高纯度将NKT细胞种群生长为临床规模的方法。

虽然NKT细胞可以通过几种方式对抗肿瘤，但它们似乎都是间接的。“与UNC的Gianpietro Dotti博士一起工作，我们给了NKT细胞一个工具 - 汽车 - 使他们能够直接攻击肿瘤，”Metelitsa说。“我们还配备了IL-15，这是一个额外的工具，帮助他们在对抗肿瘤时在患者身上存活。”

北卡罗来纳大学林德伯格综合癌症中心(UNC Lindberger Comprehensive cancer Center)的癌症细胞免疫治疗教授和主任多蒂(Dotti)说:“CAR - T淋巴细胞的治疗领域迄今主要集中在T淋巴细胞的操纵上。”“基于先前的临床证据，肿瘤内的NKT浸润与良好的临床结果相关，我们决定利用NKT的这种内在特性，并给它们配备一颗额外的子弹——所谓的CAR-to进一步增强它们摧毁肿瘤的能力。”

随着所有这些创新，研究人员在临床试验中搬到了神经母细胞瘤患者的患者中测试汽车NKT细胞。

临床结果

临床试验正在进行，并在本研究中介绍了前三个患有重预处理的，复发/难治性转移性神经母细胞母细胞瘤的前三名患者的结果。患者用汽车NKT细胞处理，从患者自己的白细胞工程，在贝勒和德克萨斯州儿童的细胞和基因治疗中心。研究人员设计了95％的纯NKT细胞，其中一部分由汽车IL15武装。

“我们的初步结果表明，NKT细胞可以以高纯度扩展到临床规模，遗传设计以表达汽车和IL15，并用于安全地治疗先进的神经母细胞瘤患者，”Metelitsa表示。

“此外，我们发现Car-IL15 NKT细胞可以在外周血中检测到，在那里它们扩展患者，交通到骨转移和骨髓，并施加抗肿瘤活动，”Heczey说。“我们观察了一个客观反应，在其中一个患者中消除了至少50％的转移。”

来自Immunai的Antonio Montalbano博士和其他合著者，Immunai是一家专注于单细胞技术和免疫学人工智能方法的公司，他们应用了最先进的技术平台，可以在CAR-NKT患者产品的单细胞水平上分析所有基因。这些分析揭示了人类NKT细胞的异质性及其治疗修饰的分子细节的新信息。研究人员发现了NKT细胞的九个亚群，并且CAR受体似乎倾向于一组被确定为簇3的细胞。进一步的研究将有助于理解这些发现的含义。

Metelitsa说:“我们的研究表明，有可能利用具有天然抗肿瘤能力的免疫细胞，并通过设计合成受体来增强它们的抗肿瘤能力，从而打开了应用这种策略来对抗难以治疗的实体肿瘤的可能性。”

“通过利用Immunai的人工智能和计算分析的端到端平台，我们能够从单细胞水平的患者从患者的汽车工程NKT细胞中零零。这项研究的发现对于发展更精确和发展至关重要癌症患者的有效疗法，“蒙塔尔尔巴诺说，基因组学技术在Immunai领先。“我们期待着继续与贝勒进行研究，以促进治疗发现，加速药物发展和改善患者结果。”

在贝勒的本研究中开发的NKT平台已经获得了Kuur Therapeutics以推进临床开发。

“Baylor-kuur治疗关系正恰好产生了我们在一开始就想的结果，”贝勒副总裁兼首席企业官员肖恩戴维斯说。“在Metelitsa实验室中开发的改进的NKT平台与其他细胞治疗平台的分化，提供了一种对免疫治疗方法构成挑战的癌症的新途径。令人鼓舞的调查结果今天宣布支持NKT平台提供有前途的替代方案的潜力，特别是为了治疗实体瘤。“

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