描述COVID-19抗体的潜在治疗方法

加州理工学院领导的新研究确定了多种抗COVID-19病毒的抗体，并确定了最有效的中和病毒的抗体。抗体是机体在应对感染时产生的蛋白质。最终，希望像本研究中描述的这种强效抗体可以用于治疗或预防COVID-19。

这项研究是由生物学和生物工程高级博士后克里斯托弗·巴恩斯和霍华德·休斯医学研究所汉纳格雷研究员领导的。这项研究是在生物学和生物工程大卫·巴尔的摩教授Pamela Björkman的实验室进行的，并利用了加州理工学院的低温电子显微镜和蛋白质表达设备。该杂志发表了一篇描述该研究的论文自然。

一个人可以产生针对任何病原体或外来物质(包括病毒)的数百或数千种不同的抗体变体，导致在一个人和在人群中产生广泛的抗体变体。一些抗体比其他抗体更善于阻止病毒。想想拳击手对付对手的各种方式:一拳打在脸上比一拳打在腿上更有可能击倒对手。当一种抗体有效地使病毒无法感染细胞时，也可以说是将其消灭，这被称为“中和”。

巴恩斯说:“理想的治疗方法是用不同抗体的组合或‘鸡尾酒’，这些抗体以不同的方式攻击病毒，但仍然有效。”“有了抗体的组合，病毒就不太可能进化出逃脱它们的能力。”

自COVID-19大流行开始以来，Barnes和Björkman一直在研究从该疾病中康复的个体的抗体，寻找最具中和性的抗体。他们利用结构生物学技术成像SARS-CoV-2蛋白和个体抗体之间的相互作用。

每一种SARS-CoV-2病毒的表面都有巨大的尖状蛋白质结构，其横切面使它看起来像一个带有射线的卡通太阳(“corona”是拉丁文“crown”的意思，也是科学术语，指从太阳向外扩散的一缕缕等离子体)。在每一个所谓的刺突蛋白的顶端都有一个三脚架状的蛋白质区域，每个区域被称为受体结合域(RBD)。RBD可以从棘突上的“下”位置翻转到“上”位置，这揭示了一个被称为受体结合基序的隐藏位点。

SARS-CoV-2附着在人体细胞上的目标被称为血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体。正常情况下，这种细胞表面受体具有调节血压的功能，但SARS-CoV-2利用它作为进入肺部和其他器官细胞的手段。受体结合基序充当抓钩，抓住ACE2受体。

一旦病毒附着在细胞上，它就会与细胞膜融合并侵入细胞，将被感染的细胞变成制造新病毒的工厂。因此，一种可以阻断受体结合基序或使用不同机制阻止融合的抗体在阻止病毒进入细胞方面非常有效。

巴恩斯和他的团队的目标是发现抗体是如何在开放(RBD“上”)和封闭(RBD“下”)构象中与尖刺RBD相互作用的。在之前发表在《细胞》杂志上的一篇论文中，他们与洛克菲勒大学的Michel Nussenzweig实验室合作研究个体抗体(所谓的抗体单克隆抗体)从COVID-19康复人员中收集。利用合作者在洛克菲勒中心发现的单克隆抗体，加州理工学院的研究小组使用显微镜技术，能够以单原子分辨率成像蛋白质，精确地发现各种抗体与SARS-CoV-2刺突蛋白结合的位置。

在他们最新的论文中，巴恩斯与Björkman实验室的研究生以及来自加州理工学院其他实验室的显微镜学家合作，快速解决了八种新的结构，这些结构显示了抗SARS-CoV-2的中和抗体如何阻止刺突蛋白上的rbd，以阻止病毒进入细胞。他们发现了多种识别模式:一些抗体与三个“向上”的rbd结合，一些抗体与“向上”和“向下”的rbd结合在同一个峰值上，还有一些只与“向下”的rbd结合。

通过对这些结构的分析，该团队提出了四种抗RBD抗体，根据它们是RBD构象的“上升”、“下降”，还是两者都有;其结合位点是否与ACE2结合位点重叠;和其他标准，如他们的效力和从特定的抗体基因家族派生。从这些结构，研究人员提出了不同的机制病毒中和。

例如，他们发现了一种特别有趣的抗体，它可以同时与相邻的rbd结合，将所有三个rbd固定在“向下”的位置，从而将刺突锁定在一个不能打开以暴露“抓钩”的结构中。

“首先，我想说我很高兴看到我们实验室和加州理工学院其他实验室在研究这些抗体方面的高水平合作，”Björkman说。“我们认为，这些结构将有助于选择最有效的单克隆抗体组合，用于治疗COVID-19或预防高危人群的病毒感染。”

“此外，”她补充说，“了解这些抗体的结构可以帮助设计出与rbd更紧密结合的抗体，从而提高它们的疗效并降低治疗所需的剂量。”最后，绘制这些抗体在哪里结合是必要的信息，这对于基于结构的疫苗设计，以引出最有效的中和抗体类别。”

五年级研究生、论文第二作者克劳迪娅•杰特(Claudia Jette)表示:“能有机会参与一个与影响全球的健康危机如此直接相关的项目，真是太好了。”“这也是我参与过的最合作的项目。事情进展很快，每个人都竭尽全力把事情办好，尤其是项目负责人克里斯托弗。和我的实验室里这些才华横溢的人一起做这样的事情绝对是一种快乐。”

巴恩斯说:“我们的工作为今后研究从康复的COVID-19患者身上提取的中和抗体提供了基础。”“在与洛克菲勒研究团队的合作中，我们现在正致力于描述时间变化抗体和同一个捐赠者隔离我们希望未来的工作将有助于我们了解对SARS-CoV-2感染的长期保护潜力。”

这篇论文的题目是“SARS-CoV-2中和抗体结构告知治疗策略”。

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