新型高效抑制剂可以防止神经退行性变

海德堡大学(Heidelberg University)的神经生物学家发现，位于神经元连接处的一种特殊受体通常会激活保护性遗传程序，但当位于突触外时，它是如何导致神经细胞死亡的。他们在神经退行性过程方面的基本发现同时引导神经科学跨学科中心(IZN)的研究人员提出了一种治疗药物的全新原理。在小鼠模型上的实验中，他们发现了一种新型高效的保护神经细胞的抑制剂。正如希尔玛·巴丁教授所指出的，这种新型药物首次开启了对抗目前无法治愈的神经系统疾病的新视角。这项研究的结果发表在科学。

巴德教授和他的团队的研究重点是所谓的NMDA受体。这种受体是一种离子通道蛋白，由生物化学信使激活神经递质谷氨酸。它允许钙流入细胞。钙信号在突触的运动可塑性过程中起作用，但也传播到细胞核中，在那里它激活了一个保护性的遗传程序。谷氨酸激活的NMDA受体位于神经接头处细胞在大脑中有重要作用，有助于学习和记忆过程以及神经保护。但同样的受体也存在于突触外。这些突触外NMDA受体构成威胁，因为它们的激活会导致细胞死亡。然而，正常情况下，有效的谷氨酸细胞摄取系统确保这些受体不被激活，神经细胞保持完好。

一旦出现疾病，这种情况就会发生巨大变化。例如，如果中风后，大脑的某些部分没有得到足够的氧气供应，循环的中断会使谷氨酸摄取系统失效。突触外的谷氨酸水平增加，从而激活突触外NMDA受体。其结果是神经细胞损伤和死亡，同时伴有大脑功能的限制。突触外谷氨酸水平的增加不仅仅发生在大脑的循环障碍中。“证据表明，突触外NMDA受体的毒性在一些神经退行性疾病中起着核心作用，”巴德教授解释说。根据这位科学家的说法，这尤其适用于阿尔茨海默氏症和肌萎缩性侧索硬化症，其导致的肌肉无力和肌肉萎缩以及视网膜退化，甚至可能在感染病毒或寄生虫后造成脑损伤。

当神经元连接内的谷氨酸激活的NMDA受体帮助建立起一个保护屏障时，在突触外它们就从杰基尔博士变成了海德先生。“理解为什么突触外NMDA受体会导致神经细胞死亡是发展神经保护疗法的关键，”巴德教授继续说。这正是海德堡大学的研究人员正在努力的方向。在他们的小鼠模型实验中，他们能够证明在突触外发现的NMDA受体与另一种离子通道蛋白形成了一种“死亡复合物”。这种名为TRPM4的蛋白质在人体内有多种功能，在心血管系统和免疫反应中都有作用。根据Hilmar badding和他的研究团队的最新发现，TRPM4赋予突触外NMDA受体毒性。

利用分子和蛋白质生化方法，科学家们确定了这两个相互作用的蛋白质的接触面。有了这些知识，他们利用基于结构的搜索来确定可能破坏这种结合的物质，从而拆解和失活“死亡复合体”。海德堡大学的研究人员称这种新型抑制剂为“界面抑制剂”，因为它们破坏了突触外NMDA受体和trpm4之间接触面形成的键，证明这种抑制剂是非常有效的保护剂神经细胞。“我们正在研究一种全新的治疗药物原理。界面抑制剂为我们提供了一个工具，可以选择性地去除突触外NMDA的毒性受体丁教授解释道。

Bading教授和他的团队已经能够在中风或视网膜变性的小鼠模型中证明新的抑制剂的功效。根据海德堡研究人员的说法，有很好的理由希望这种界面抑制剂——作为广谱神经保护剂口服——为目前无法治愈的神经退行性疾病提供治疗选择。“然而，它们可能还需要几年的时间才能被批准为人类使用的药物，因为这些新物质必须首先成功地通过一系列临床前和临床试验阶段。”

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