人体细胞中DNA调节复合物的新型3-D模型提供癌症线索

科学家们创造了一种前所未有的三维结构模型，其关键分子“机器”称为BAF综合体，其改变DNA结构并经常在癌症和一些其他疾病中突变。由Cigall Kadoch，Ph.D.的研究人员据报道，Dana-Farber癌症学院的第一个3-D结构“图片”的BAF复合物直接从人类细胞中纯化 - 而不是人工合成实验室 - 提供在复合物内的特定位置将数千个癌症相关突变的机会定位。

“三维结构模型，或”图片“的这种复杂程度如何看待我们的细胞的核心仍然难以捉摸 - 直到现在，”Kadoch说。新获得的模型代表“迄今为止所达到的人类BAF综合体的最完整的画面”，“研究人员表示，在期刊上报告细胞。

这些新发现“为理解BAF综合体组分中的人类疾病相关突变提供了关键基础，这些突变在超过20％的人中存在人类癌症作者说，在几种智障残疾和神经病患者障碍中。这些见解可以帮助科学家了解蛋白质中的突变如何构成复杂的突变导致DNA正常调节，因此在细胞中表达基因，可能导致癌症生长细胞形成肿瘤。例如，BAF复合物中的突变是稀有儿童癌症如滑膜肉瘤和恶性Rhabdoid的唯一原因，并为卵巢和肺癌等常见癌症有助于伴随癌症。

BAF复合物是“分子机器”，一组蛋白质改造DNA在细胞中包装的方式。它由十几种不同基因指定的十几种蛋白质亚基组成。以前尝试获得BAF复合体的结构3-D模型是基于蛋白质分子在实验室中重组设计，“这是无法重新创建整个复合物，”Kadoch说。她表示，自2014年以来，她和她的同事一直在试图解决BAF的三维结构，他们的主要目标是一个结构模型，可以帮助他们向突变的影响提供信息，并最终帮助基于它们所在的位置进行分类突变在BAF的“图片”。提取BAF复合物人体细胞是一个巨大的挑战：“我们设计了一种纯化这些复合物的新方法 - 花了几年，”她说。

BAF是调节基因表达的几种分子“机器”之一细胞通过修饰染色质，由DNA和蛋白质组成的物质。染色质包装含有基因的长DNA链成更稠合的单元。单个细胞含有数百种染色质修饰络合物，其中BAF是一种类型。BAF中的突变，而它们不会改变基因的DNA码，导致癌症，破坏DNA拓扑和可访问性，导致异常基因表达和恶性肿瘤的生长。

使用多种强大的新分析工具组合使用了一些强大的新分析工具，因此既有孤立的复合物和在染色体的核瘤型染色体的染色体丝轴状单位结合时，则均为孤立的复合物和形式的BAF的模型。对核体的结合是BAF复合物来改造染色质并影响基因表达的必需品。用于获得与核肉结合的BAF结构的研究人员的最新和最有帮助的工具之一被称为Cryo-Em，一种电子显微镜形式，可以在其本地环境中创造高分辨率模型，以及哪些科学家说是彻底改变结构生物学领域。Cryo-Em的开发商在2017年获得诺贝尔奖。在这种情况下，人体BAF复合物太异质而灵活，对于单独的方法产生高分辨率结构，但与另外两种方法配对，称为交叉链接质谱和同源性建模，亚基之间的结构连接变得更加清晰。

Kadoch和她的同事报告说，BAF复合物由三个模块组成，形成“C”形状，并像木匠的C-Clamp一样抓住核心，就像木匠的C-Clamp一样握住木材。他们发现抓住核小体的BAF结构的两个区域是“热点”，其中癌症导致突变经常发生并使用实验，以显示突变如何破坏BAF复合物的染色质正常调节。该集团还在复杂的其他位置找到了已知的癌症包含在称为宇宙的数据库中的突变（癌症中体细胞突变的目录），结构上“簇”并解决其功能。

“在BAF复合体的结构上映射这种突变并理解其功能影响仍然是几十年来的领域的一个主要的未满足目标，”Kadoch说。“这标志着我们将能够在功能上的时代开始的开始突变确定特定的肿瘤特征并告知治疗机会。“

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