健康膀胱的DNA变化为癌症的发生提供了线索

对健康和患病人类膀胱组织DNA变化的首次全面研究表明，“致癌”突变在健康膀胱组织中很常见。这项研究是由剑桥大学威康桑格研究所的科学家和他们的合作者进行的，为研究膀胱癌提供了前所未有的第一步。

今天发表于科学研究发现，个体之间的变化在数量和类型上存在很大差异，这表明有多种因素影响着个体的变化方式膀胱癌发展。研究人员还对吸烟和膀胱之间的关系提供了新的见解癌症膀胱组织接触到尿液中含有的烟草化学物质。

在英国，每年有超过1万人被诊断出患有膀胱癌，其中约5000人死亡。大约60%的新病例发生在75岁及以上的人群中。大约一半的膀胱癌病例是可以预防的。早期诊断也至关重要，95%的早期诊断患者能存活一年或更长时间，而晚期诊断患者的存活率则降至36%。

癌症的发生是由于DNA的变化，也就是体细胞突变这一过程在我们所有的细胞中持续发生。一些体突变特别是那些影响已知“癌症基因”的基因，赋予了这些突变细胞比其他细胞更快扩张的竞争优势正常细胞并可能导致疾病。

技术的发展使得在正常组织中检测与癌症相关的体细胞突变成为可能，为癌症的早期阶段提供了见解，并提高了早期检测和治疗策略的前景。

这项新研究使用DNA测序来更好地了解健康和患病膀胱组织的遗传变化。剑桥大学的临床医生提供了来自5名膀胱癌患者和15名没有癌症病史的人的捐赠膀胱组织。

然后，威康桑格研究所的研究人员从组织样本中进行了2097次活检，使用一种称为激光捕获显微镜的技术来分离几百个细胞的片段。对这些样本的DNA进行了基因组测序，并对这些序列进行了分析，以表征体细胞突变的景观。

研究小组发现，突变的数量和类型以及个体之间“致癌”突变的频率出乎意料地高变异性，这表明影响膀胱中突变积累的因素很多。其中一些因素可以通过它们的“突变特征”来识别——由某种化学物质或过程引起的基因组突变的泄密模式。

这项研究发现了一个与吸烟有关的新的突变特征，从而揭示了为什么烟草是与膀胱癌相关的最大风险因素。虽然膀胱不直接接触烟雾，但烟草制品中的化学物质通过肾脏过滤出体外，并通过尿液与膀胱接触。

这项研究的第一作者、来自威康桑格研究所的安德鲁·劳森说:“我们通过这项研究试图回答的一个问题是，为什么膀胱癌的突变率和致癌突变在所有癌症类型中都是最高的，尽管膀胱中的细胞分裂缓慢，减少了基因错误的可能性。”基因突变和突变类型在患者之间的高度差异可能与导致膀胱癌的多种因素相一致。对这种变异背后原因的进一步研究可能有助于揭示膀胱癌的隐藏原因。”

研究人员惊讶地发现，尽管健康膀胱组织中有大量的突变，但TP53、FGFR3和TERT等关键癌症基因的突变在很大程度上是不存在的。由于这些基因的突变在膀胱肿瘤中很常见，它们的存在是疾病开始的一个强有力的指标。

剑桥大学医院和威康桑格研究所的资深作者托马斯·米切尔说:“像许多癌症一样，早期诊断给了病人更大的生存机会。膀胱肿瘤中关键癌基因突变的存在，通常在正常组织中不存在，这为寻找尿液中存在的DNA片段的变化提供了可能性。这些‘液体活检’可能是一种早期筛查膀胱癌的非侵入性方法，这可能有助于减少死于这种疾病的人数。”

这项研究的主要作者、来自威康桑格研究所的伊尼戈·马丁科雷纳博士说:“这项研究揭示了正常情况下意想不到的丰富的突变和选择膀胱在某种程度上，我们的日常接触造成了个体之间的巨大差异。由于技术的进步，我们对细胞如何随着年龄的增长而突变、竞争和进化的理解在过去几年里发生了改变。除了揭示癌症的起源并为早期检测工作提供信息外，这些观察结果还提出了关于这些广泛存在的突变在衰老和其他疾病中的可能作用的问题。”