接触人造化学品影响控制衰老，免疫系统和代谢的基因
今天，人类暴露在数以千计的人造化学物质中。然而，对人们健康的影响仍未完全了解。
在2020年，达到了注册化学品的数量16700万。人们每天都会通过食品，水，污染的空气，药物，化妆品和其他人造物质接触到它们。少于1%的化学品进行了毒性测试和那些被测试的人展示了扰乱我们身体中每个生物过程的能力。我们可以推断如何累积风险如何塑造我们的健康状况？
我是一个环境毒理学家研究人造化学品对我们健康的影响。我决定开发计算的方法客观地比较所有的敏感性基因所有化学品并识别最脆弱的生物过程。
无偏见的方法
为我们的研究，我的研究同事和我使用的数据来自比较毒性数据库。比较毒性数据库收集来自数千名发表的研究的信息，了解化学品如何改变基因的活动。基因是DNA的切片，其编码在细胞中进行广泛功能的蛋白质，从建立组织到代谢营养物质。当化学品影响基因时，导致蛋白质的产生增加或降低。
现代分子生物学的方法可以检测到基因组中所有基因在化学损伤时的活性变化。我开发了一种方法，将不同研究中被改变的基因列表叠加起来，以计算每个基因受到影响的次数。得出的数字通常反映了基因对化学物质的敏感性。
我的研究组使用2,169项对小鼠，大鼠，人类及其细胞的研究，将17,338个基因的敏感性排名为化学曝光。这些研究测试了1,239种不同化学品的影响，从处方药到环境污染物。
在下一步，我们运行的测试，以确保超过1,000种化学品的样本足够大，以可靠地代表所有课程的人造的化学物质。为此，我们测量了该列表的一半的基因的敏感性，然后甚至可以测试较少数量的化学物质可以可靠地识别敏感基因。结果令人鼓舞 - 在两项试验中，基因敏感性的值几乎相同。
细胞防御系统对化学物质作出反应
在暴露于化学损伤时，我们的细胞并不完全无助。事实上，他们具有处理化学品诱导的压力和损伤的策略。我们的数据证实，这些防护措施在暴露时变得活跃。
这种防御系列包括消除有毒化学品的酶，缓解氧化应激（在细胞中的反应性自由基的积累），修复受损的DNA和蛋白质，并鉴定高度受损的细胞以引发其死亡并防止它们转向癌症。
脂质和碳水化合物的代谢是脆弱的
令人惊讶的是，我们发现参与细胞代谢调控的分子网络对化学暴露最为敏感。其中之一是PPAR信令。PPAR是一组调节的蛋白质能量平衡以及脂质和葡萄糖的代谢。
在PPARS活动中升起或下降贡献肥胖、代谢综合征、糖尿病和脂肪肝。一些人的能力环境化学物质以前表现出ppars。但是，我们没想到会看到PPAR对非常广泛的化合物的敏感性。
我们还发现，与分泌胰岛素并在葡萄糖代谢中发挥关键作用的胰腺细胞发育相关的基因，被我们列表中的大多数化学物质所抑制。β细胞功能障碍导致糖尿病。因此，累积的化学物质暴露可能是糖尿病的一个重要危险因素。
今天，代谢疾病的流行是一个主要的公共卫生问题。普遍存在从1975年到2016年，肥胖率几乎增加了两倍。约40％的美国人将在生活期间开发2型糖尿病， 和33％-88％有脂肪肝。一些具有内分泌干扰特性的化学品暴露与代谢性疾病之间的联系以前曾被证明过。然而，在这种流行病中最广泛的人造化学物质的作用并未在此之前识别，但可能是显着的。
生长，衰老和免疫系统
参与生长生长激素（GH）和胰岛素样生长因子（IGF1）的两种激素也受到化学物质的影响。
IGF1是一种激素主要由肝脏分泌。它被认为是主要的监管机构身体生长。此外，多个小鼠实验表明，降低GH-IGF1信号传导导致更长的寿命。这个途径也决定了细胞是否会利用能量来制造身体所需的新分子，或者如果它们会分解现有分子以释放用于生物体的能量。化学物质影响这种生长和老化的中枢调节剂的能力是一种新的发现。由于GH-IGF1的敏感性尚未发现，有哪些健康问题。
我们的分析表明，控制免疫应答的基因对化学品也非常敏感。
功能障碍免疫系统的两种主要结果是过敏和自身免疫。两种条件的流行遵循上升趋势。食物过敏从1997年至2011年在美国的儿童之间3.4％至5.1％。皮肤过敏从7.4%至12.5%。另一项研究显示自身免疫疾病的血迹增加5％在1988 - 2012年期间的美国人。
所有分子途径对化学物质敏感
总的来说，我们发现几乎所有已知的途径都可能受到化学物质的影响。这一发现对监管毒理学具有重要意义。
随着人造化学品的不断增加，社会需要发展快速且经济高效的方法毒性测试。
仍未答复的一个重要问题是应通过测试涵盖的途径，以确保监管机构不批准危害或破坏临界分子电路的化学品。我们的数据表明，我们需要开发覆盖每种已知分子途径的测试，而无需异常。
我们的研究概述了毒理学研究的新优先事项，包括角色化学代谢健康、免疫系统、发育和衰老的暴露。
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