核磁共振见解为下一靶癌症疗法设定阶段成人和儿童疗法
St. Jude儿童研究院的科学家已经可视化了ABL激酶的先前未知的结构,提供了设计成人和儿童癌症的下一代有针对性疗法的洞察力。这项工作将推进对靶向癌症疗法的治疗抵抗力的理解。目前,调查结果显示为进步在线出版物科学。
这一成就的核心是美国最强大的核磁共振(NMR)光谱仪于2019年安装。只要显微镜使科学家能够在细胞内部对等,NMR光谱就可以让研究人员可视化以前看不见或无法检测到或无法检测到的,用其他技术不能看出的分子结构。
“这是第一次被捕获了这么徒劳的构象蛋白质激酶真正展示了探索的未知领土有多少,考虑到人类中有超过500个激酶,“Charalampos Babis Kalodimos,Ph.D.,St. Jude Structionality系的主席。”ABL激酶及其电阻机制已经研究过20年,但是通过这项技术,我们现在有一个新的地方开始改善有针对性的治疗。“
了解ABL激酶
BCR和ABL基因的融合燃料以几种形式的癌症,最常见的慢性髓性白血病(CML)燃烧细胞生长。第一个广泛使用的靶向治疗通过干扰ABL激酶而阻断了BCR-ABL遗传融合的活性。药物(伊马替尼)在成年人中取得了显着的成功,有时用于治疗急性淋巴细胞白血病(全部)的儿童。但白血病细胞通常会对靶向BCR-ABL的药物产生抗性,并且治疗效果较小。抗性也是与其他靶向疗法的常见现象。
“有针对性的疗法在成人和儿童中表现出显着的反应,其癌症被BCR-ABL融合等特定遗传事件驱动,”查尔斯说:Roberts,M.D.,Ph.D.,圣裘德综合癌症中心总监。“但我们知道这些药物通常只在抵抗发生前工作一段时间。这种发现有助于我们了解耐药性如何发生并提供能够设计更好药物的信息。”
St. Jude的研究人员使用了NMR光谱来研究ABL激酶的结构,并了解有关如何发生的影响。科学家们可视于以前未知的ABL激酶的未知形状以及蛋白质如何从活性到无活性状态。科学家的工作表明,只有5%的时间发生的ABL激酶的短暂构象。
这些构象在激活激酶的激活中发挥着重要作用,并且可以被突变劫持以将激酶转化为癌蛋白酶。通过研究ABL激酶的瞬态结构,当它与靶向抑制剂伊马替尼结合时,研究人员更多地学习了对这种药物的抗性的更多信息。该研究结果提供了深入了解不同状态,包括非活动的状态,可用于设计更具选择性和更有效的抑制剂。
“通过照亮抵抗目标的基本机制治疗对于Abl激酶,我们已经表明了NMR光谱的潜力,以便更好地了解其他激酶和动态蛋白质,其中只有短时间内的生物学重要性的构象,“第一个作者陶谢,圣裘德结构生物学。
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