对特定类型肺癌的潜在药物治疗

对特定类型肺癌的潜在药物治疗
将EgFR-突变的NMSCLC细胞(在96孔板的每孔的2×103上播种)与Osimertinib以显示的浓度孵育72小时。使用细胞计数试剂盒评估细胞活力。条表示S.D.三份培养物。数据显示为平均值±S.D.通过蛋白质印迹分析EGFR-突变的NSCLC细胞系的裂解物。所示的数据代表三个独立实验。C细胞质AXL蛋白的表达水平与免疫组织化学确定的表达水平的相关性,以及在29例患者的EGFR-突变的NMSCLC标本中与Osimertinib治疗的反应。D从Osimertinib治疗在EGFR突变的NMSCLC患者中的基线肿瘤大小的变化,AXL-LOW(n = 6)和AXL-HIGH(n = 23)表达。数据表示为均值和S.D. p value is provided (two-sided Student’s t-test). e Human tyrosine kinase phosphorylation array analysis in EGFR-mutated NSCLC cell lines in the presence or absence of osimertinib (30 nmol/L for HCC4006 and H3255 cells; 1 μmol/L for PC-9 cells) for 72 h. The circles indicate IGF-1R. f EGFR-mutated NSCLC cell lines were treated with osimertinib (30 nmol/L for HCC4006 and H3255 cells, 300  nmol/L for HCC827 cells) for indicated times, and lysates were analyzed by western blotting. Data shown are representative of three independent experiments. Credit: Kanazawa University

癌症治疗的有效性往往受到癌细胞异质性的阻碍。这就是egfr突变肺癌的情况:基于一种被称为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的生物分子的药物已被用于治疗该疾病,但疗效不同。(EGFR是“表皮生长因子受体”的缩写,是一种蛋白质,在从细胞外环境到细胞的信号传递过程中起着重要作用。)有时,肿瘤细胞只是对这种药物有耐药性。现在,金泽大学的Seiji Yano和他的同事们研究了TKI奥西替尼治疗egfr突变肺癌的疗效,以及它与肿瘤细胞中一种叫做AXL的特殊蛋白质的表达之间的关系。他们发现,高表达和低表达axl的肿瘤细胞都对奥西替尼表现出耐受性(获得性耐药),但这两种情况涉及的机制是不同的。此外,研究人员提出了一种方法来提高奥西替尼治疗axl低表达肿瘤的成功率。

首先,科学家比较了易感性在AXL-HIGH和-WOW表达中在体外实验中。他们观察到奥西替尼抑制了但对于axl低表达egfr突变的肺癌细胞,该药物的敏感性更高。他们还注意到一小部分这些细胞存活了下来,这表明奥西替尼具有耐受性。这些发现与之前对29例egfr突变的非小细胞肺癌患者进行的临床研究结果一致。

通过旨在了解Osimertinib公差背后的机制的实验,Yano和同事发现IGF-1R的磷酸化在AXL-低表达肿瘤细胞系中增加,但不在AXL高表达肿瘤中增加。(IGF-1R代表胰岛素样生长因子1受体;它是位于人细胞表面上的蛋白质。磷酸化是添加磷酰基的化学过程。然后,研究人员发现磷酸化IGF-1R支持存活率暴露于Osimertinib后的AXL-LOW表达肿瘤。

然后,科学家们测试了观察到的奥西替尼耐药性是否可以通过给林西替尼来解决,林西替尼是一种已知的抑制IGF-1R磷酸化的物质。受实验积极结果的鼓舞,Yano和同事进一步评估了奥西替尼和林西替尼的联合应用。他们的结论是,林西替尼与奥西替尼的短暂联合治疗可以治愈或至少显著延迟axl低表达egfr突变肺癌的复发。不过,还需要进行更多的调查。引用研究人员的话:“……IGF-1R抑制剂和奥西替尼的瞬时联合应用的安全性和有效性应该在临床试验中进行评估。”

对特定类型肺癌的潜在药物治疗
肺癌细胞靶向药物耐药机制研究。信贷:金泽大学

酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂是一种药物抑制(即阻止或减少活性)特定的酪氨酸激酶。酪氨酸激酶是一种蛋白质(酶),通过信号级联参与其他蛋白质的激活。激活是通过在蛋白质上添加一个磷酸基来实现的(磷酸化);酪氨酸激酶抑制剂抑制的正是这一步。酪氨酸激酶抑制剂被用作抗癌药物。其中一种药物是奥西替尼,用于治疗egfr突变的肺癌。

AXL.

AXL是一种酪氨酸激酶受体——一种由细胞外部分、跨膜部分(位于细胞膜内)和细胞内部分组成的酪氨酸激酶。AXL调节多种重要的细胞过程,包括增殖、存活和运动。

近年来,AXL是癌症耐药的关键促进因子,这一点已经变得很清楚。来自Kanazawa大学和同事的Seiji Yano发现,EGFR突变的情况也是如此。虽然高表达的AXL与对奥西替尼的耐药性相关,但这种耐受也发生在低表达的AXL中。Yano和他的同事现在发现后一种情况下,IGF-1R的磷酸化导致了对奥西替尼的耐药性。


进一步探索

关注2019冠状病毒(COVID-19)疫情最新消息

更多信息:荣Wang等,瞬态IGF-1R抑制与Osimertinib结合消除AXL-LOW表达EGFR突变的肺癌,自然通讯(2020)。DOI: 10.1038 / s41467 - 020 - 18442 - 4
期刊信息: 自然通讯

所提供的金泽大学
引用:特定类型肺癌的潜在药物治疗(2020年10月5日),2021年4月23日从//www.puressens.com/news/2020-10-potential-drug-treatment-lung-cancer.html检索
此文件受版权保护。除作私人学习或研究之公平交易外,未经书面许可,任何部分不得转载。本内容仅供参考之用。
6股票

反馈到编辑

用户评论