研究表明，基因突变会促进血液干细胞生长，增加白血病和心脏病的风险

随着人们年龄的增长，造血干细胞(造血干细胞产生血液和免疫细胞)中的某些基因突变最终会导致癌症或使人易患心血管疾病。

现在，两位科学家在马萨诸塞州综合医院，波士顿儿童医院和达纳 - 前癌症研究所的两个科学家团队都发现了一系列遗传基因变体，这些变体增加了在人们的HSC中积累了这些突变的风险寿命。这些突变导致两个与年龄相关的血液疾病中的一种：肌酚植物肿瘤（MPN）和克隆造血的不确定潜力（芯片）。MPN的人有太多成熟的红色和白血细胞和血小板，使它们倾向于白血病。芯片，影响超过70多人的近10％并增加了一个人的癌症和心脏病的风险，导致过量的血液茎细胞。

在出版的两篇论文中描述了结果自然研究显示，一些遗传基因的变异会促进血液干细胞的自我更新，可能导致血液干细胞池的扩大。随着时间的推移，这增加了血细胞积累有害突变的风险，从而导致mpn或CHIP。

“令人兴奋的是，对于任何一种障碍的患者，我们开始了解为什么这些障碍会发生，以及是什么增加了他们的风险。我们希望这些发现可能最终建议的方法,我们可以减轻这种风险,“准会员Vijay Sankaran说Broad研究所,哈佛医学院儿科副教授,肿瘤学和血液学的临时首席在波士顿儿童医院和丹娜-法伯癌症研究所。ob体育开户网址

“如果你能在这些与年龄有关的突变发生之前就阻止它们的出现，你可能会对从癌症到心血管疾病的所有疾病都有好处，”布罗德研究所(Broad Institute)的副研究员、马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)预防心脏病学主任普拉迪普·纳塔拉简(Pradeep Natarajan)说。哈佛医学院的助理教授

映射MPN风险

在过去的15年里，研究人员发现了体细胞突变——在人的一生中获得的——与mpn有关。但是MPN倾向于家族遗传，所以Sankaran想知道是否有任何种系突变——那些从父母传给子女的突变——会影响MPN的风险。

在新的研究之一，SankAran及其同事 - 包括学习联合作者Erik Bao，Satish Nandakumar，以及来自2,949个MPN病例的数据和来自三个大队列的835,554次控制。他们确定了17种遗传变异，让人们面临MPN的风险，包括从未在以前没有识别的七种。许多变种落入了不编码蛋白质但相当调节基因的基因组的部分。因此，研究人员进行了额外的实验以确定变体的生物后果。

“一旦我们开始看待这些变种正在做的事情，它就会很快就是我们所有人都参与了血液干细胞，”Sankaran说。“这真的让我们有机会了解更多关于HSC的生物学。”

研究小组发现，即使在MPN出现之前，有风险变异的人比没有变异的人有更多的造血干细胞和更多的造血干细胞周转。在实验室研究分离的造血干细胞时，研究人员进行了类似的观察——例如，具有一种风险变异的造血干细胞在7天生长后产生了近3倍的细胞。

“我们认为大多数风险变量实际上是使HSC积累更多的突变，”Sankaran说。“他们最有可能增加影响一个细胞最终获得像JAK2 V617F等突变的可能性的干细胞整体池。”

但桑卡兰承认，这只是一种假设。他正在计划未来的研究，以更好地了解每种风险变体的确切功能，以及是否会增加造血干细胞的突变率。

目前，他说了解新的风险基因——这可以解释18.4%的MPN家族模式——可能有助于确定谁是MPN的最高风险。桑卡兰希望这一发现有朝一日能带来降低风险的方法。

干细胞生物学的点滴研究

另一项新研究关注的是CHIP，它的特点是造血干细胞的积累，使人们容易患上血癌、心脏病和中风，使人们的死亡风险增加40%。

“我们希望了解芯片的易感因素，理想情况下，芯片研究的高级作者Natarajan说，理想情况下，最终发病机制。

Natarajan，该研究的第一作者Alexander Bick(现在范德比尔特大学医学中心工作)和他们的合作者们从美国国立卫生研究院的精确医学跨组学(TOPMed)项目中收集了97,691人的基因和健康数据。在这个队列中，59%的人是非欧洲血统，这一比例高于大多数队列。

研究人员在TOPMed数据库中确认了4229名CHIP患者。通过比较这些人和对照组的基因组，他们发现了三个与CHIP相关的基因组区域，其中一个是新发现的与该疾病有关的区域。这种变异只在非洲血统的人身上发现，并且靠近一种名为TET2的基因。研究人员发现，这种变体会降低TET2蛋白质的水平。16名非裔美国人的血液中，TET2 mRNA水平低于正常水平。

当研究人员从实验室中取出小鼠的TET2基因时，这些动物增加了HSC的自我更新，导致更多的干细胞。同样，当团队拒绝了分离的人HSC中TET2的表达时，细胞殖民地迅速增长。

“我们认为仅获得突变不足以导致CHIP;很多人在一个或几个细胞中发生了突变，而这些细胞永远不会变得更广泛，”Natarajan说。“但是当你有一个像这样的变异促进细胞生长时，会使带有突变的细胞更积极地扩张。”此外，细胞周期的增加也可能促进CHIP的获得突变”。

Natarajan说，需要进行后续工作来了解TET2对造血干细胞的确切作用，并最终了解它是如何增加CHIP风险的。

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