科学家利用人类基因组中的线索来发现新的炎症综合征

来自国家健康研究院的研究人员（NIH）发现了一种名为型菌，E1酶，X键，自身炎症和体细胞综合征（vexas）的新的炎症障碍，其是由UBA1基因的突变引起的。vexas导致骨髓细胞中静脉，复发性荧光，肺异常和液泡（异常腔类似物）中包含血栓的症状。科学家们报告了他们的研究结果新英格兰医学杂志。

美国近12500万人患有某种形式的慢性炎症疾病。许多这些疾病有重叠的症状，这往往使研究人员难以诊断特定患者的特定炎症疾病。

美国国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员和来自NIH其他研究所的合作者采取了一种独特的方法来应对这一挑战。他们研究了2500多名未确诊炎症疾病患者的基因组序列，特别关注了一组800多个与泛素化过程相关的基因，泛素化过程有助于调节细胞内的各种蛋白质功能和整体免疫系统。通过这项研究，他们发现了一种与VEXAS(一种可能危及生命的疾病)有着复杂联系的基因。到目前为止，研究小组研究的VEXAS患者中有40%已经死亡，揭示了这种严重状况带来的毁灭性后果。

通常，研究人员通过研究几个有类似症状的患者，然后寻找可能导致这种疾病的一个或多个基因，从而发现一种以前未知的疾病。然而，这对NIH研究团队来说并不是一个可行的选择。

"We had many patients with undiagnosed inflammatory conditions who were coming to the NIH Clinical Center, and we were just unable to diagnose them," said David B. Beck, M.D., Ph.D., clinical fellow at NHGRI and lead author of the paper. "That's when we had the idea of doing it the opposite way. Instead of starting with symptoms, start with a list of genes. Then, study the genomes of undiagnosed individuals and see where it takes us."

在2560名患有未确诊炎症的患者的基因组序列中，超过1000名患者有未确诊的反复发热和全身炎症。其余的，NIH未诊断疾病网络的一部分，患有不寻常的和未分类的疾病。

“我们的目标是看任何2,560名患者是否有相同基因的变化，”Nhgri和纸质高级作者的历史科学议长。“而不是看着临床相似之处，而是利用共同的基因组相似之处，这可以帮助我们发现一个全新的疾病。”

800个人中基因，其中一个脱颖而出。三名中年男性在UBA1基因中有罕见且可能具有破坏性的基因组变异，但这三名男性似乎都有两个UBA1基因副本，其中一个副本含有突变，这并不令人意外，因为人类通常每个基因都有两个副本。然而，UBA1基因存在于X染色体，而男性只有一条X染色体(和一条Y染色体)。

“我们看到这个很惊讶，想知道这意味着什么。这就是它发生作用的时候——这只有在这些人身上有马赛克现象时才有可能，”贝克博士说。

当某些人有突变与身体其余部分不同的突变组的细胞群体发生时，就会发生马赛克。该团队预测，患者体内有特异性细胞，其在其正常形式中携带UBA1基因，而其他细胞以其突变形式携带该基因。

使用DNA测序方法，研究人员发现，马赛瑟确实存在于患者的骨髓细胞中，这些细胞负责全身炎症，并充当对感染的第一行防御。

然后，研究人员分析了来自各种NIH群组和数据库的额外个体的基因组序列，这导致了与UBA1基因突变的另外22个成年雄性的发现。大多数人都有症状血凝块静脉中，反复发热，肺异常和髓细胞空泡(不寻常的空泡样结构)。

在这25名患者中，研究人员能够找到各种临床风湿病和血液相关诊断之间的联系。由于这些情况存在于UBA1突变的人身上，该团队将各种情况归类为一种新疾病:VEXAS。

Kastner博士说:“通过使用这种基因组优先的方法，我们已经成功地找到了一条线索，将所有这些看似不相关、完全不同的诊断联系在一起。”

研究人员希望这种新的基因组优先策略将帮助医疗保健专业人员改善疾病评估，并为数千名患有各种炎症相关疾病的患者提供适当的治疗。这项研究还可能为炎症疾病的一种新的、更合适的分类铺平道路。

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