科学家们对偶体综合征基因治疗进行了重大步骤

ube3a基因的母亲副本出生的婴儿将发展angelman综合征，是一种严重的神经发育障碍，没有治愈和有限的治疗。现在，第一次，UNC学院的科学家展示了基因编辑和基因治疗技术可用于恢复人神经元培养物中的UBE3A，并在委社会综合征的动物模型中治疗缺陷。

这项工作，发表在自然和led by senior author Mark Zylka, Ph.D., Director of the UNC Neuroscience Center and W.R. Kenan, Jr. Distinguished Professor of Cell Biology and Physiology, lays important groundwork for a long-lasting treatment or cure for this debilitating disease, as well as a therapeutic path forward for other single-gene disorders.

“我们的研究表明多种症状与安格尔曼有关综合征“Zylka说，可以用CRISPR-CAS9基因治疗治疗。”“我们现在在Unc-Chapel Hill的临床医生的帮助下追求这一点。”

Angelman综合征是由编码泛素蛋白连接酶E3a（Ube3a）的基因的母体拷贝的缺失或突变引起的。ube3a的父母拷贝通常在神经元中沉默，因此母体Ube3a的损失导致大部分地区的ube3a酶完全没有ube3a酶。这是至关重要的，因为酶靶向蛋白质进行降解，这是一种维持脑细胞正常功能的方法。当该过程开始时，结果是Angelman综合征，一种脑障碍症状，包括严重知识分子和发展障碍，癫痫发作和言语，平衡，运动和睡眠问题。

Zylka说:“打开UBE3A的父亲副本是一个有吸引力的治疗策略，因为它可以逆转疾病潜在的分子缺陷。”然而，父本基因被一条长链RNA沉默，这条RNA以UBE3A的反义方向产生，它阻止了基因父本副本产生酶。

Zylka实验室的成员，包括博士后的justin wolter，ph.d.和giulia flagola，ph.d.，首先通过破坏反义RNA来设计使用Crisp-Cas9恢复Ube3a酶至正常水平的方法。细胞培养物的初步数据很有前途，Zylka收到了NIH，Angelman综合征基金会和西蒙斯基金会的赠款，以测试他们在人类神经元和疾病的小鼠模型中的研究结果。

在自然纸张，共同作者沃尔特和汉谦毛，博士，Zylka实验室的博士，以及使用腺相关病毒（AAV）基因治疗的UNC同事们描述了整个胚胎小鼠的Cas9蛋白模特angelman综合症。由于UBE3A对正常的大脑发育至关重要，因此早期治疗至关重要。研究人员发现，胚胎和早期的产后治疗救出了物理和行为表型，在委社会综合征患者中发现了模型核心缺陷。值得注意的是，单一的新生儿注射AAV无限的父ube3a至少17个月，并且数据表明这种效果可能是永久性的。研究人员还证明这种方法在培养中的人神经元有效。

“当我们得到这些结果时，我们被震惊了，”Zylka说。“没有其他治疗目前正在追求的安格尔曼综合征持续这么久，他们也没有治疗这么多的症状。我相信其他人最终会认识到产前检测导致安格尔曼综合征的突变并在不久后进行治疗的优势。”

沃尔特补充说：“早期治疗的结果非常有前途。由于我们了解到我们可以减少小鼠的帝国综合征的严重程度，我们现在专注于将我们的方法精炼，以适合在人类中使用的方式。”

在努力将这项研究转化为诊所的同时，Zylka Lab将与Carolina发育障碍研究所（CIDD）的研究人员合作，以识别具有导致angenman综合征的遗传突变的婴儿的症状。

Zylka的实验室正在与CIDD主任Joseph Piven，MD领导的CIDD研究人员合作，使用脑成像和行为观察来识别与婴儿的纵向综合征相关的症状。轶事报告表明，这些婴儿难以喂养和降低肌肉剧性，但这些和其他早期症状迄今尚未严格地表征。

“这个想法是利用遗传检验来识别可能发展着天使综合征，治疗原产人或在出生时间的婴儿，然后使用这些早期症状作为终点来评估临床试验中的疗效，”Zylka说。“我们的数据和其他群体的数据清楚地表明产前治疗有可能预防angelman综合征完全发展。”

作为其中的一部分自然研究，研究人员还发现基因治疗载体通过将通过CRISPR-CAS9切割的位点的基因组中整合到基因组中阻断了反义RNA。可以利用这种所谓的“基因陷阱”来破坏其他长期非编码的RNA和基因。

Zylka补充道，“我们非常兴奋，以保持这项工作向前迈进，并希望帮助儿童和家庭克服这种令人衰弱的条件。来自纳蒙基金会，帝国综合征基金会的支持，对搬运这项工作至关重要。”

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