年龄是黑素瘤治疗抵抗的主要决定因素，两项研究发现

年龄可能会导致具有相同突变的相同癌细胞表现不同。在动物和实验室的黑色素瘤细胞模型中，年龄是治疗反应的主要因素。

癌症已被众所周知，患有衰老的疾病，60％的病例和70％的死亡人员在65岁以上的人口发生。Johns Hopkins Kimmel Cancer Center和Johns Hopkins Bloomberg公共卫生研究人员的新发现。 4进癌症的发现10月23日临床癌症研究，揭示了衰老过程中常见的导致黑色素瘤扩散和抵抗治疗的新机制。

黑素瘤是一种侵袭性皮肤癌，每年约有10万美国人受其影响。

在实验室，学习高级作者Ashani Weeraratna，博士学位，研究首次作者Gretchen Alicea，Ph.D.和合作者联合成纤维细胞 - 产生结缔组织并让皮肤从25岁以上的人们恢复35或55至65与实验室创建的人工皮肤和黑素瘤细胞。具有老化成纤维细胞的细胞始终上调称为FATP2的脂肪酸转运蛋白，并增加肿瘤内和周围的微环境的脂肪酸的吸收。暴露于抗癌药物研究人员报道，用老年成纤维细胞培养的黑色素瘤细胞致抗细胞死亡，但这很少发生在用幼状成纤维细胞培养的细胞中。

“在治疗过程中，摄入大量的脂肪可以保护黑色素瘤细胞，”Weeraratna解释说，他是e。v。麦科勒姆教授、布隆伯格公共卫生学院生物化学和分子生物学系主任、布隆伯格杰出教授(癌症生物学)、肿瘤学教授，也是Kimmel癌症中心癌症侵袭和转移项目的联合主任。

这些发现基于2016年的一项研究自然，该研究报告了一个黑色素瘤小鼠模型，在该模型中，促癌基因BRAF、PTEN和CDKN2A被删除，从而容易生长肿瘤。研究发现，癌症在6至8周大的年轻老鼠皮肤中生长得更好，但在1岁或更大的老年老鼠皮肤中更容易从皮肤转移到肺部。使用药物抑制BRAF致癌基因是临床治疗黑色素瘤的一种靶向治疗方法。在2016年的研究中，Weeraratna的实验室显示，靶向BRAF致癌基因在降低老年小鼠肿瘤生长方面效果较差，而一项关于患者对BRAF抑制剂反应的研究证实了实验室发现，55岁以下的患者最常出现完全缓解。

在目前的研究中，Weeraratna和合作者使用了这一途径的新一代抑制剂，包括针对BRAF途径的两个分支的药物，他们评估了同时耗尽FATP2的影响。

研究人员报告说，在年龄较大的小鼠中，braf靶向治疗最初单独起作用，减少肿瘤体积，但肿瘤在10 - 15天内又复发了。然而，当他们在靶向治疗中加入FATP2抑制剂时，肿瘤消失了，并且在监测的60天内没有复发。

“年龄显然是驱动因素，”艾丽西亚说。“在年轻的模型中，黑色素瘤细胞最初对靶向治疗有反应，靶向FATP2没有进一步的影响。在老年模型中，黑色素瘤细胞对靶向治疗没有反应，直到我们耗尽FATP2，然后反应是显著的。当FATP2耗尽时，在所有的老年模型中，肿瘤的大小完全退化，并在超过两个月的时间内没有开始生长，这在小鼠实验中是一个相当长的时间。”

这是一个批判性的重要发现，因为Weeraratna表示，大多数癌症研究动物模型使用年轻小鼠，这可能会掩盖年龄相关的因素。

“因为我们使用遗传分量是相同的小鼠模型，所以这些研究指出了正常周围细胞的临界累及，并告诉我们它比正在推动癌症的基因，”Weeraratna说。

Weeraratna说，下一步是开发一种FATP2抑制剂，一旦被证明有效，可以与靶向治疗联合使用，以提高治疗反应，特别是对老年患者。艾丽西亚指出，尽管不常见，但与fatp2相关的治疗耐药性也可能发生在55岁以下的患者中。

在癌症临床研究研究，Weeraratna，Mitchell Fane，Ph.D.和同事评估了对抗血管生成药物Avastin的患者反应。血管生成是指滋养肿瘤和运输癌症的血液供应细胞转移到身体的其他部位。抗血管生成药物，如阿瓦斯丁，通过切断癌症的血液供应而起作用。

在英国，有1343名黑色素瘤患者在手术后接受了Avastin治疗。研究人员利用之前的研究数据，按年龄对该药物的反应进行了分解。

血管新生随着年龄的增长而增加，所以Weeraratna期望老年患者比年轻患者受益更大，但事实恰恰相反。45岁或以上的患者实际上没有从Avastin获益，相反，45岁以下的患者无进展生存期更长。

Avastin阻断血管生成促进基因VEGF，因此Weeraratna和团队学习来自癌症基因组Atlas数据库的年龄分层的黑色素瘤样品，看看VEGF在年轻人和老年患者中扮演的角色，并找到了为什么Avastin为什么不起作用老年患者。研究人员发现，老年患者中VEGF及其相关受体的表达显着降低。相反，他们发现另一种蛋白质SFRP2在55岁以上的患者中驱动血管生成。

他们的发现得到了小鼠模型研究的支持。当研究人员给老鼠一种抗vegf抗体时，新血管的生长减少了近50%，但当同时给老鼠注射sFRP2蛋白时，抗vegf抗体没有效果，这证实了sFRP2是血管生成的另一个驱动因素。

约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的博士后Fane说:“年龄较大的患者有更多的血管生成，这有助于癌症扩散，但它是由sFRP2驱动的，而不是VEGF。”Fane与Brett Ecker医学博士和Amanpreet Kaur共同撰写了这项研究。研究人员计划研究阻断sFRP2的抗体，作为对Avastin无效的55岁以上患者的潜在治疗方法。

这两项研究都说，彻底说明，这是在制定实验和临床试验时必须考虑的参数。

“癌症治疗不是放之四海而皆准的，”她说。“我们的研究表明，年轻的患者对治疗的反应可能与老年患者。认识到患者的年龄可以影响对治疗的反应至关重要，为所有患者提供最佳护理。“

Weeraratna还在研究年龄如何影响胰腺患者的治疗耐药性癌症。

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