阻断能量通路可降低GVHD，同时保留t细胞的抗癌作用

MUSC Hollings癌症中心的研究人员发现，阻断造血干细胞移植后t细胞的替代能量途径有助于减少白血病动物模型中的移植物抗宿主病(GVHD)。

于学忠，医学博士，霍林斯基础科学的副主任，和印第安纳大学医学院的合作者发现供体t细胞必须有关键的酶溶酶体酸以诱导移植物抗宿主病

Yu实验室主要研究GVHD和移植物抗白血病效应之间的生物平衡。造血干细胞移植被用作一些白血病患者的治疗选择。移植自捐赠者的干细胞中的t细胞被注入白血病患者体内，目的是杀死癌症并重启患者的免疫系统。移植物抗宿主病是一个巨大的临床挑战，因为来自骨髓的供体t细胞可以攻击病人的器官。在异体骨髓移植后，30%到70%的患者会发生急性移植物抗宿主病，15%的患者会死亡。

“当我们处理造血细胞移植时，它是一个重要的平衡阻断GVHD，同时仍然允许t细胞发挥它们的作用并控制癌症，”Yu说。

我们身体的每个细胞都有自己的代谢过程。细胞将被吃掉的食物转化为能量，以执行它们预定的功能。然而，在各种疾病中，细胞代谢经常发生改变。Yu研究t细胞代谢是为了了解移植物抗宿主和移植物抗白血病反应之间的平衡。

我们身体的大多数细胞需要氧气来有效地产生能量。然而，这项研究关注的是脂质或脂肪代谢。t细胞有特殊的代谢过程:有时它们繁殖得如此之快，以至于它们需要额外的能量来源游离脂肪酸。

溶酶体酸脂肪酶是一种酶，将大脂质和胆固醇分解成单独的游离脂肪酸积木。如果这种酶缺失，就没有足够的游离脂肪酸来产生能量。这改变了t细胞的新陈代谢，进而改变了t细胞的功能。

临床上，广谱免疫抑制药物(类固醇和雷帕霉素)仍作为重症GVHD患者的一线护理。然而，Yu和合作者假设改变t细胞代谢可以降低移植物抗宿主病造血干细胞移植。

“我们知道，肠道是受GVHD影响的主要器官。由于肠道的氧气较少，t细胞依赖于游离脂肪酸，必须使用溶酶体酸脂肪酶。我们认为如果我们能移除或阻断这种活性，就能减少肠道中的GVHD。”

Yu实验室与印第安纳大学医学院合作，使用溶酶体酸脂肪酶缺陷小鼠模型。将缺乏溶酶体酸性脂肪酶的t细胞给予白血病小鼠。作为对照，将来自正常小鼠的带有溶酶体酸脂肪酶的t细胞注射给另一组白血病小鼠。引人注目的是，接受了没有溶酶体酸脂肪酶t细胞的小鼠并没有患上严重的GVHD。此外，来自供者溶酶体酸性脂肪酶缺陷骨髓的t细胞仍然杀死白血病细胞。

为了增加这项工作的临床翻译潜力，fda批准的溶酶体酸脂肪酶抑制剂奥利司他也在白血病模型中进行了测试。白血病小鼠在接受正常小鼠供体骨髓后每隔一天接受奥利司他治疗。类似于第一个实验与溶酶体酸脂肪酶缺陷骨髓，奥利司他阻断溶酶体酸脂肪酶的活性，极大地降低了GVHD，同时保留了移植物抗白血病效应。

另外，研究人员发现，抑制溶酶体酸性脂肪酶，其与orlistat降低了致病性T细胞的数量并增加了调节性T细胞的数量。致病性T细胞是导致GVHD的细胞。调节性T细胞是免疫系统的“制动机制”之一。它们有助于降低致病性T细胞的活性并防止GVHD损坏。

因此，阻断溶酶体酸性脂肪酶活性与Orlistat优先停止将供体T细胞损害肠道，但允许T细胞在循环过程中起作用并杀死白血病细胞。

研究人员未来的计划是更深入地研究生物机制。例如，尚不清楚溶酶体酸脂肪酶的丢失或抑制如何影响t细胞中的其他代谢物。为了使这一发现更接近临床，于解释说，人类细胞可以用于一种特殊的小鼠模型，这种模型可以重建人类免疫环境。

“看着肠道中的免疫细胞在技术上挑战。然而，结果令人兴奋，因为我们的假设被验证了。这些结果鼓励我们继续学习这一点，以便为患者提供更好的治疗方案。”

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