分子机制揭示了如何充分利用甲氨蝶呤

圣裘德儿童研究医院科学家已经确定了影响急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童对甲氨蝶呤的反应的因素。高剂量甲氨蝶呤是所有人现代治疗疗法的一部分。这项工作提供了见解，以帮助优化甲氨蝶呤治疗。研究结果今天在线发布临床调查杂志。

使用白血病研究人员研究了对甲氨蝶呤的反应。患者白血病中发现的活性甲氨蝶呤量细胞变化很大，这导致了它们对治疗的反应方式的差异。

“我的实验室试图理解为什么我们可以治愈90％的所有儿童，但不能治愈其他10％，”圣裘德制药科学的Pharmd的通讯作家William Evans说。“在里面得到足够的化学疗法肿瘤细胞对于产生药物的预期作用是必要的，因此我们研究了使用甲氨蝶呤治疗癌症时内部和外部细胞内部发生的情况。我们反复学到的是，每个孩子都是不同的。”

研究人员确定了五个因素，这些因素在白血病细胞内的甲氨蝶呤中发挥作用。这些是全身清除率，治疗剂量，所有亚型，基因表达和FPG表达的酶。

该研究先前报道并证实了系统的清除，如何从血液中除去该药物。治疗剂量，给药超过24小时而不是四个，使更多的药物进入白血病细胞。这也是圣裘德（St. Jude）先前报道的，并得到了这项研究的证实。研究人员还表明，不管所有亚型如何，都在24小时内给药的好处是真实的。

亚型分析揭示了重要的差异

研究结果表明，所有亚型对甲氨蝶呤的响应有所不同。T-All积累了较少的药物，B-所有人积累了更多。BCR-ABL样所有亚型（是B-all的一种相对常见的类型）会积累更多的甲氨蝶呤。对于医生和药剂师而言，这很重要，因为类似于BCR-ABL的都是高风险的亚型，需要更有效的治疗。该发现表明，类似BCR-ABL的患者都可以从额外的高剂量甲氨蝶呤在他们的治疗中。

该团队还研究了白血病细胞中特定基因表达的差异，尤其是那些编码转运蛋白控制跨越细胞膜的转运蛋白的差异。SCL19A1将药物运输到白血病细胞中，ABCC4和ABCC1将药物输出。与具有过多能力将药物运出能力的儿童相比，具有更多甲氨蝶呤的能力具有更好的反应。可以测试抑制这些出口泵的药物（例如ABCC4抑制剂），以改善过表达ABCC4的患者对甲氨蝶呤的反应。

基因FPG会产生将甲氨蝶呤转化为细胞内部活性形式的酶。所有的某些亚型（例如T-all）的某些亚型不会表达太多的酶，这限制了其将药物保留在细胞内的能力。了解所有亚型之间的遗传差异如何影响对甲氨蝶呤的反应可能有助于医师和药剂师量身定制治疗。

“甲氨蝶呤仍然是必不可少的药品在对所有人的治疗中，”研究作者Ching-hon Pui，医学博士，圣裘德肿瘤科主席。甲氨蝶呤聚谷氨酸的积累，可以指导我们将来使用这种药物的发现临床试验提高治愈率的同时降低毒性。”

---

---