研究揭示了创造Covid-19药物来抑制病毒进入和复制的策略
![X-ray crystal structure of the SARS-CoV-2 main protease interacting with calpain inhibitor XII (blue). The antiviral compound was shown to adopt an atypical configuration, called an inverted binding pose, to fit tightly into the targeted viral protein binding site. Credit: Michael Sacco of USF Health, using X-ray crystallography. 研究揭示了创造Covid-19药物来抑制病毒进入和复制的策略](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2020/75-studyreveals.jpg)
SARS-COV-2,导致Covid-19的呼吸道病毒,以多个步骤攻击身体。进入肺部内部的细胞并劫持人宿主细胞的机械,以搅拌自身的副本是最早的阶梯 - 对病毒感染至关重要。
一项新的研究通过表明一些现有化合物可以抑制主要蛋白酶(M),可以深入了解针对Covid-19的抗病毒药物。pro),一个关键病毒蛋白质人体细胞内的SARS-COV-2复制所需,溶酶体蛋白酶组织蛋白酶L,用于病毒进入宿主细胞的人类蛋白质重要。由南佛罗里达大学卫生(USF Health)Morsani医学院和亚利桑那州药房大学的研究领导的研究发表于今天科学的进步.
“如果我们可以开发化合物以关闭或显着减少过程 - 病毒进入和病毒复制 - 这种双重抑制可以增强这些化合物治疗这些化合物的效力冠状病毒感染,“学习合作调查员余陈,博士,博士学位,博士学位,博士学位,博士学位,博士学位的卫生助理分子医学副教授,具有基于结构的药物设计的专业知识。”隐喻,这就像用一块石头杀死两只鸟。“
USF卫生大学亚利桑那州(UA)建立在以前的工作中的合作者,它发现并分析了几个有前途的现有抗病毒药物作为治疗COVID-19的候选者。所有被选中追求目标M的候选人pro阻止SARS-COV-2的复制人体细胞在实验室种植。
两种化合物,Calpain抑制剂II和XII,并没有表现出对M的多重活动pro作为另一种称为GC-376的药物测试中的药物候选人。然而,Chen的实验室博士学位的博士生Michael Sacco表示,Calpain抑制剂,特别是XII实际上比GC-376在细胞培养中杀死SARS-COV-2。
“我们认为这些钙蛋白酶抑制剂在抑制病毒的主要蛋白酶方面的效果较小,他们必须做出别的东西来解释他们的抗病毒活动,”SACCO说。他们从其他团体完成的研究中了解到,包括合作者和研究同期的Calpain抑制剂,普王,Ph.D.,Ph.D.,Calpain抑制剂可以阻断其他蛋白酶,包括组织蛋白酶L,这是一种介导SARS的关键人宿主蛋白酶 -COV-2进入细胞。
![研究揭示了创造Covid-19药物来抑制病毒进入和复制的策略](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800/2020/74-studyreveals.jpg)
在这项最新研究中,USF卫生研究员使用先进的技术,特别是X射线晶体学,以可视化Calpain抑制剂II和XII与病毒蛋白M相互作用的方式pro.他们观察到calpain II抑制剂符合预期的SARS-CoV-2主蛋白酶表面的靶向结合位点。出乎意料的是,他们还发现钙蛋白酶XII抑制剂采用了一种独特的构型——称为“反向结合姿势”——紧紧地与M结合pro有源绑定站点。(舒适优化抑制剂与靶向病毒蛋白的相互作用,降低有助于SARS-COV-2增殖的酶活性。)
“我们的调查结果提供了有关我们如何在未来设计更好的抑制剂以靶向这种关键病毒蛋白的有用结构信息,”陈议员说。
除了靶向病毒蛋白酶m的增加的效力(较低剂量的较低剂量的药物效果)之外pro和人蛋白酶组织蛋白酶L,双重抑制剂的另一个好处是它们有抑制耐药性的潜力,陈博士说。
SARS-COV-2可以突变或改变其靶向遗传序列。这些病毒突变使人体细胞允许病毒附着于细胞的表面膜并插入其遗传物质,并且可以改变病毒蛋白的形状以及它们如何与细胞内部的其他分子(包括抑制剂)相互作用。
当病毒突变使其可以继续再现时,它可以抵抗特定的抑制剂,降低该化合物的有效性。换句话说,如果病毒靶(锁定)的遗传序列发生变化,则键(抑制剂)不再适合该特定锁定。但是,让我们说相同的钥匙可以打开两个锁,以帮助预防Covid-19感染;在这种情况下,两个锁是mpro组织蛋白酶L是病毒的靶蛋白,组织蛋白酶L是人的靶蛋白。
陈议员说:“病毒同时更换锁(两种药物目标)更加困难,”陈博士说。因此,双重抑制剂使抗病毒耐药性更加困难,因为即使病毒蛋白的变化,这种类型的化合物也仍然对未改变的人宿主蛋白质有效。“
亚利桑那大学的USF健康研究小组继续调整现有的抗病毒药物药物候选人到IMpro在他们的稳定性和性能,希望希望应用他们学会的内容来帮助设计新的Covid-19药物。他们的下一步将包括求解Calpain抑制剂如何用组织蛋白酶L.化学和结构性地相互作用。
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