疫苗有望对抗疱疹病毒

在辛辛那提大学、西北大学和内布拉斯加大学林肯分校的一项新研究中，一种基因编辑过的单纯疱疹病毒——重新连接以防止它在神经系统中藏身并逃避免疫反应——的表现超过了一种领先的候选疫苗。

发表在11月6日的杂志上自然的疫苗该研究发现，给豚鼠接种转基因活病毒显著增加了抗病毒抗体的产生。当受到单纯性疱疹病毒毒株的攻击时，接种疫苗的动物表现出更少的生殖器损伤，更少的病毒复制和更少的病毒脱落，而这些最容易将感染传播给其他人。

这种经过修饰的病毒实际上是1型单纯疱疹病毒的一种形式，最著名的是引起嘴唇周围的唇疱疹。它显示了对HSV-2型的交叉保护作用(HSV-2型通常是生殖器疱疹的性传播类型)，这一事实表明HSV-2型是一种特异性的疱疹病毒疫苗研究人员说，这可能会证明更有效。

世界卫生组织估计，超过5亿人拥有HSV-2，持续一生，并且经常燃烧以应对压力。除了引起水疱，HSV-2还增加了艾滋病毒感染的风险，并且可能有助于阿尔茨海默病或其他形式的痴呆。

尽管HSV-1和HSV-2病毒流行，但四十多年的研究仍未产生一种被批准的疫苗。部分困难在于:包括单纯疱疹病毒在内的甲疱疹病毒已经进化出了一种特别复杂的方式来躲避旨在摧毁它们的免疫反应。

在感染口腔或泌尿生殖道的粘膜组织后，HSV将其向感觉神经的尖端作用，其传输负责疼痛，触摸等感觉的信号。借助专用分子开关，病毒然后突破到神经细胞中，携带乘坐沿着神经纤维将其运送到感觉神经元的核的分子量上。虽然粘膜感染很快被免疫反应清除，但感染的神经元从身体的免疫系统中成为一种避难所，只有在搅拌时留下的类固醇或宿主中的其他应力升高的激素时才能留下HSV。

内布拉斯加州的加里·皮卡德(Gary Pickard)和帕特里夏·索拉斯(Patricia Sollars)，以及西北大学的格雷戈里·史密斯(Gregory Smith)和塔夫茨大学(Tufts University)的叶卡特琳娜·赫尔德温(Ekaterina Heldwein)花了数年时间研究如何防止HSV到达神经系统的安全地带。当Heldwein描述了一种甲疱疹病毒蛋白(pUL37)的结构时，她的研究取得了进展，该团队怀疑该蛋白与病毒沿着神经纤维移动的过程是不可分割的。基于这种结构的计算机分析表明，该蛋白质的三个区域可能对这一过程至关重要。

然后，史密斯小心翼翼地从每个区域的病毒基因组中取出并替换了5个密码子，这是DNA中的基本编码信息。研究人员希望这些突变可能有助于阻止病毒入侵神经系统。

他们的希望得到了回报，皮卡德和索拉斯给老鼠注射了一种在该蛋白质的2号区域(R2)经过修饰的病毒。病毒没有深入神经系统，而是被卡在了神经末梢。但该团队也知道，修改HSV可能会产生意想不到的后果。

“你可以阻止病毒进入神经系统，”内布拉斯加州兽医和生物医学教授皮卡德说。“通过广泛的削弱突变，这并不难做到。但是，当你把病毒打倒得太厉害，以致于它不能很好地复制时，你就不会得到一个强健的免疫反应，而这个免疫反应可以保护你免受未来的感染。”

因此，当进一步的研究表明R2突变的病毒中表现良好的病毒在小鼠中表现良好时，研究人员被振作起来。此外，它绕过了与其他疫苗接近的某些顽固问题。一些方法涉及挑战免疫系统，只有HSV组分或抗原的子集，促使身体识别它们，但可能会错过别人。有些已经修饰病毒，以便它可以刚刚重复一次，防止神经系统中的长期持续性，但也减少了粘膜组织中的涂抹，并且通过延伸，延伸免疫应答。

“所以同样的故事一遍又一遍地重复着:要么是你的亚单位疫苗没有提供足够的抗原，要么是你让活病毒病得很厉害，以至于不能很好地产生抗原。免疫反应“Pickard说。”这就是为什么我们对我们的R2平台如此乐观，因为它避免了所有这些问题。“

辛辛那提儿童医院医疗中心的研究员David Bernstein通过国家卫生研究院支持的方案评估Herpesvirus疫苗候选人，注意到该团队的成功并在2018年向西北史密斯达成了。武装了R2修改的形式HSV-1，伯恩斯坦决定在豚鼠中对HSV-2感染的效果进行测试。作为其事先结果的承诺，摘要承认，他不确定HSV-1疫苗可以达到对HSV-2产生免疫力的任务。

但是，在12只接种了r2的豚鼠中，只有一只在注射了HSV-2后出现了急性病变，相比之下，12只动物中有5只接受了另一种有希望的候选疫苗，而这种疫苗最近在人类临床试验中失败了。虽然后一种候选疫苗对豚鼠排出病毒的天数没有明显的影响，但该团队的R2疫苗将排出时间从29天减少到约13天。与没有接种疫苗的豚鼠或其他候选者不同的是，那些接种R2疫苗的豚鼠在通常储存HSV-2的脑细胞簇中没有显示出任何迹象。与此同时，中和抗体在接种了r2的小鼠中增加了大约三倍豚鼠比接种另一种疫苗的人要多候选疫苗。

皮卡德说:“R2疫苗如此有效地抑制了病毒脱落，这一点非常重要，因为病毒脱落——即使它不会造成损伤——可以传递病毒。”“如果你有生殖器疱疹，你可以把它传染给你的另一半，而不知道你正在这样做。很有问题的。所以脱落的脱落如此之多是一个非常好的迹象。”

随着HSV-1版本的R2疫苗对其性传播对手表现出如此有希望的交叉保护，研究人员现在的任务清单包括制作和测试针对HSV-2病毒的HSV-2疫苗。

他说:“如果你制造针对特定病毒蛋白质的抗体，它的工作效果肯定比制造针对不同蛋白质的抗体要好。”“这就是我们的期望。”

“这将产生巨大的影响”

大约在伯恩斯坦和他的NIH项目表达对R2疫苗设计的兴趣时，皮卡德和史密斯正在启动一家初创公司Thyreos LLC，旨在进一步开发并最终获得他们的R2疫苗设计的许可。

DIO适用于基于内布拉斯加州和伊利诺伊州内布拉斯加州和伊利诺伊州的研究人员，专门为畜牧业和猪的疫苗工作，特别是与他们自己的alphaherpesviruses相反。在牛中，牛疱疹病毒可引起呼吸系统疾病，遏制食欲，甚至有助于中产阶级的小牛，所有这些都会在每年增加数十亿美元的收入。虽然适用于牛的改良病毒疫苗，但它也进入牛神经系统。那就是，挑战说，可以像人一样轻松地拼出牛的麻烦。

“然后，当这些奶牛被装上卡车运到饲养场时，这是一个压力很大的环境，”他说。“隐藏在免疫系统中的病毒重新激活。它们开始从鼻子的分泌物中排出病毒，然后它们会把病毒传给饲养场的其他动物，牛就会患上呼吸道疾病。

“因此，经过r2修饰的病毒不会进入神经系统这一事实并不只是一个学术问题。实际上，它对养牛业有真正的实际应用。”

皮卡德和史密斯正准备着手进行一系列新的研究，他们希望借此展示R2设计相对于当前全行业疫苗的优越性。同时，他们还为该企业启动了首轮种子基金。

考虑到该团队最初是在感染猪的甲疱疹病毒(即所谓的伪狂犬病毒)中开发出R2设计的，皮卡德也对该设计对保护猪的承诺表示了信心。在20世纪90年代末和21世纪初，美国发起了一场成功的运动，在很大程度上通过接种疫苗根除了该国的伪狂犬病。不过，和牛一样，疫苗可以进入神经系统在对疾病爆发不太警惕的国家证明不太成功。

“再次强调，我们非常相信我们的伪狂犬病病毒R2疫苗将比已经有效更有效，“挑剔说道。”就保护猪而言，在某些时候会产生很大的影响。

“这些病原体可以在跨太平洋的饲料成分或饲料产品运输中存活。当你和那些关心生物安全的人交谈时，他们会说不管世界上其他地方发生了什么关于这些病毒的事情，最终，它们可能会出现在这里。这只是时间问题。”

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